Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

AlloHCT Inledning Historik Principer Begrepp MAC RIC BM/PB Haplo Mats Brune, Sahlgrenska Göteborg

Jacobsen’s radiation protection experiments Spleen cells 1000 rads Shield hind limb Inject spleen cells died protected protected

Jacobsen’s radiation protection experiments Isologous donor Homologous donor No cells survival Death - 7 days: Primary disease Secondary disease Death - 14 days

Clinical Stem Cell Transplantation & HLA typing 1957 Donald Thomas Safe infusion of marrow into humans 1959 Georges Mathé First bone marrow transplants for radiation accident victims. 1958 Dausset First HLA antigen described (A2) 1963- Mathé First successful complete engraftment and survival of over 1 year, description of acute and chronic GVHD in humans 1968-van Rood/Terasaki Modern HLA serologic typing available Secondary disease-runting syndrome-GVHD 1968-Good (Minneapolis) De Vries (Leiden) First successful HLA-matched sibling transplant for SCID

Blood. 1977 Apr;49(4):511-33. L One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation. Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, Clift RA, Fefer A, Flournoy N, Goodell BW, Hickman RO, Lerner KG, Neiman PE, Sale GE, Sanders JE, Singer J, Stevens M, Storb R, Weiden PL. 94 patients were engrafted and only one patient rejected the graft. …… Thirteen patients are alive with a marrow graft, on no maintenance antileukemic therapy, and without recurrent leukemia 1-4.5 yr after transplantation. This observation, coupled with the observation that some patients may be cured of their disease, indicates that marrow transplantation should now be undertaken earlier in the management of patients with acute leukemia who have an HLA-matched sibling

1980-2000; nya indikationer, metoder 1970s 1980s 1990- Akuta leukemier KML KLL Myeloma Lymfom MDS Cancer Aplastisk anemi and immunbrist-sjdm Hemoglobinopathier Inborn errors Myeloma

AlloHCT Inledning Historik Principer Begrepp MAC RIC BM/PB Haplo

Stamcellskälla (SC) Donatorn bestämmer stamcellskälla ”Perifera” stamceller (PBSC) Insamlas med afereresteknik efter mobilisering med G-CSF Mycket SC och lymfocyter i skörden Innebörd: Snabbare anslag, mer kronisk GvHD. Mer Graft-versus-Leukemia effekt? Benmärg Insamlas för hand utan mobilisering Färre SC och lymfocyter Innebörd: Långsammare anslag, ökad rejektionsrisk, mindre kronisk GvHD Haplo HLA-match 4/8 (föräldrar, syskon, barn). Olika konditioneringar Immunsuppression med cyklofosfamid efter SC-infusion (PTCy) Helst benmärg

Begrepp; MAC / NMA/ RIC Myeloablative Conditioning (MAC) Orsakar svår toxicitet och irreversibel cytopeni. Behov av stamceller Busulfan >4mg/kg, melfalan >140 mg/m2, TBI >8 Gy, >2 alkylerare (tex Bu/MEL) Non-myeloablative Conditioning är rent immunsuppressiv Orsakar ringa cytopeni, ingen toxicitet, inget behov av stamceller Exempel: Fludarabine + TBI 2 Gy, Reduced intensity Conditioning (RIC) Orsakar cytopeni av varierande grad och duration, stamceller ska ges Ex: Fludarabine + busulfan 4 mg/kg PO Toxiciteten är begränsad i tid och svårighetsgrad

AlloHCT Inledning Historik Principer Begrepp MAC RIC BM/PB Haplo

Finns Graft-versus-Leukemia effekten? Horowitz M, 1990 All pts received the same treatment Differences in outcome is due to the immunologicaL factors The message is that GvL exists, it is strong and associated with GvHD

Reduced intensity Conditioning; RICT Flu 150/sqm / Busulfan 8 mg PO / ATG Slavin S, Blood 1998

Finns en Graft-vs-Cancer effect? Pre-Tx Day +180

Långsamt har allting blivit bättre Nya läkemedel 1970 – 1990. ATG, aciklovir, ciclosporin, tacrolimus, cyklofosfamid, busulfan… Bättre omvårdnad och kompetens Blodprodukter säkrare Svampbehandling, antibiotika GvHD-profylax Övervakning och pre-emptive behandling av EBV/CMV Selection of regimen intensity (!?) Treatments for steroid-resistant GVHD (?) Optimal stamcellsdos (?)

HLA match NMDP? study. 3857 pts, fully typed. HR typing 8/8 was the minimum level of matdhing associted with the highest survival. In multivariat model DP and DQ had no association with OS. Single mm at C and B were better tolerated than A and DRB1. ELDERLY PEOPLE DO NOT DO WELL WITH GVHD AND STEROIDS, THEREFORE A GOOD UNRELATED DONOR SHOULD BE MATCHED FOR 8/8 LOCI (HLA-A, -B, -C, DRB1) Lee, Blood 2007;110:4576

Donatorer Enäggstvilling – (ingen GvL-effekt) HLA-identiskt syskon förstahandsval Matched Unrelated Donor (MUD) HLA-A, -B, -C, and DRB1 viktigast, 8/8 (allel-) dödlighet ökar med varje mismatch Navelsträngsblod Haplodonator Matchad 4/8

Alternativ donator, navelsträngsblod 4/6 eller 5/6 mismatch fungerar Få stamceller, få T-celler Långsamt anslag, dåligt immunförsvar Inga reservceller finns Positivt: snabbt tillgängligt, hyggliga resultat Negativt; dyrt, svårt, återfall, GvHD, infektioner Värdering: sällan numera på vuxna i Sverige

Alternativ donator II Haplo-identisk donator med T-cell depletion Dvs, barn, förälder, syskon, 4 mismatches T-cellerna tas bort T-cell (99,99% Positivt: tillgänglighet Negativt: dyrt, återfall, GvHD, infektioner Värdering: Resultaten otillfredsställande

Alternativ donator III, haplodonator Haploidentisk donator, T-cell replete Barn, förälder, syskon Positivt: tillgängligt, billigt Negativt: återfall? Långtidsresultat? Haplo-Tx baseras på BM som SC-källa Cyklofosfamid efter Tx! dödar aktiverade T-celler dödar inte stamceller

Haplo-transplantation Reducerad konditionering Luznik L et al BBMT 2008

Haplo-transplantation Full konditionering BM CY CY T T B B B F F F -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 +3 +5 Thiotepa 5 mg /kg day -6, -5 Fludarabine 50 mg/m2 day -4, -3, -2 BuSilvex® 3.2 mg/kg q24h day -4, -3, -2 Cyclosporin CellCept Cyklofosfamid ges 50 mg/kg på dag 3 och 5 Bacigalupo A

Är haplo med post-Tx Cy framtiden? Kanske… Engraftment något senarelagd, men rejektion sällsynt Akut GvHD inte svårare än vid MUD. Kronisk GvHD klart mindre, men BM… Fler återfall, särskilt vid Haplo/RIC-protokollet (Luznik) Eventuella långtidsbiverkningar (t ex stamcellskador efter Cy)? Randomiserade studier saknas (RD vs Haplo och MUD vs Haplo) Fördelar Tillgängligt Billigt Snabbt

ATG eller Haplo? Ruggeri AL, Hematologica 2017 NRM PT Cy ATG p N 193 115 BM 60% 46% 0.02 Relapse 21% 22% ns NRM 31% LFS 56% 47% OS 58% 54% aGvH III-IV 4.7% 13% 0.01 cGvHD ext 8.6% Relapse Ext cGvHD Ingen skillnad avseende ålder, risk, sAML, sjdm status, MAC/RIC Ruggeri AL, Hematologica 2017

Allo-HCT vid aplastisk anemi (registerstudie) Bacigalupo 2015

Men… Allo-SCT är fortfarande den elektiva medicinska åtgärd som har den högsta incidensen av mortalitet och morbiditet Många procedurer och läkemedel är oprecisa och svagt underbyggda ATG – dos, preparat Indikation för RICT, AML (intermediär risk), lymfom Mycket återstår, vi behöver Konsolidera kunskapsmassan ”More studies are needed”

RICT in AML (Russell N, Leukemia 2015) NRM Sibs 14% MUD 34%

Kritisk sammanfattning • Allogen HCT är inte färdigutvecklad som behandlingsform • Säkert vetenskapligt underlag saknas för många indikationer och rutiner • Ambition och frustration innebär risk för okritisk implementering av nyheter • Exempel: cord blood, RICT, haplo…