Myelodysplastiskt syndrom Magnus Tobiasson Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Introduktion myelo dysplastiskt syndrom = benmärg

Introduktion myelo dysplastiskt syndrom = mognadsstört

Patientfall 1 77-årig kvinna med tablettbehandlad diabetes, f.ö. frisk. Vid rutinkontroll på vårdcentral upptäcks Hb 105. Patienten har inga symtom av anemin. LPK och TPK ua. Anemin är makrocytär. Anemiutredning utan hållpunkter för B12, folat eller järnbrist. Ingen hemolys. Remitteras till hematologisk klinik för vidare utredning Vidare utredning?

Patientfall 1 Benmärgsmorfologi Hypercellulär benmärg

Patientfall 1 Benmärgsmorfologi Dysplasi i erytropoesen Normalt antal blaster

Patientfall 2 Diagnos Patologen skriver: Misstänkt MDS Differential diagnoser: B12 / folat brist Toxisk påverkan t.ex. alkohol, cytostatika, andra läkemedel Myeloproliferativ sjukdom Patienten negerar alkohol, inga mediciner förutom metformin. Informeras om möjlig MDS. Hur går vi vidare?

Patientfall 1 Diagnos / Klassifikation Ny benmärg ger samma bild, kromosomanalys normal Diagnosen fastställs till MDS Patologen skriver: ”MDS som klassificeras till refraktär anemi enligt WHO klassifikationen” Varför klassifikation? Ger information om viktiga särdrag i olika undergrupper av MDS Baserar sig på benmärgsmorfologi (vilka cellinjer som är dysplastiska, förekomst av ringsideroblaster, andel blaster) och kromosomavvikelser.

Patientfall 1 WHO klassifikationen Refraktär anemi (RA) Refraktär anemi med ringsideroblaster (RARS) Refraktär cytopeni med multilinjär dysplasi (RCMD) Refraktär cytopenia med överskott på blaster (>5%) RAEB-1, <10% blaster i benmärgen RAEB-2, 10-19% blaster i benmärgen MDS med isolerad del5q Kronisk myelomonocytleukemi (KMML)

Patientfall 1 Diagnos / Klassifikation Patienten informeras om diagnosen ”Jag har aldrig hört talas om sjukdomen doktorn… Är den vanlig?

Patientfall 1 Epidemiologi Incidens: 4 / 100 000 invånare och år (knappt 400 nyinsjukande / år i Sverige) Ökar med stigande ålder Medianålder 70 år 15% under 50 år Något vanligare hos män

Patientfall 1 Epidemiologi Incidens: 4 / 100 000 invånare och år (knappt 400 nyinsjukande / år i Sverige) Ökar med stigande ålder Medianålder 70 år 15% under 50 år Något vanligare hos män

Patientfall 1 Epidemiologi ”Hur kommer det sig att just jag har fått den här sjukdomen? Är det ärftligt eller är det något i mitt sätt att leva som orsakat den?” Svaga riskfaktorer: rökning, exponering för lösningsmedel eller joniserande strålning, nära släkting med hematologisk sjukdom Stark riskfaktor: tidigare cytostatika-behandling särskilt alkylerare (klorambucil – Leukeran®, cyklofosfamid - Sendoxan®, melfalan - alkeran®) och topoisomeras II hämmare (antracykliner, etoposid - Vepesid®) => sekundär MDS

Patientfall 1: Prognos ”Är det den allvarlig sjukdom doktorn?” Faktorer som medför sämre prognos: Stegrat antal blaster i benmärgen Vissa kromosomavvikelser Avvikelser i kromosom 7 Komplex karyotyp (=mer än 3 avvikelser) (5q- ger bättre prognos) Cytopeni i mer än en cellinje (t.ex. anemi + trombocytopeni) Dysplasi i mer än en cellinje Transfusionsberoende

Patientfall 1 Prognos Scoring-system väger samman olika prognosfaktorer till en total bedömning av prognosen

Patientfall 1 IPSS scoringsystem

Patientfall 1 Prognos Vår patient får riskscore ”low” enligt IPSS = lång förväntad överlevnad. ”Tack doktorn, nu känner jag mig lite lugnare…” ”Jag vet att jag har blodbrist men vad kan man mer få för besvär av sjukdomen”

Patientfall 1 Klinisk bild - Anemi Anemi förekommer hos de flesta patienter Ofta krävs regelbundna blodtransfusioner Patienter uppvisar stor skillnad i när anemisymtom uppträder Risk för sekundär järninlagring om upprepade transfusioner

Patientfall 1 Klinisk bild - Neutropeni Cirka en tredjedel av patienterna har neutropeni Vid grav neutropeni (<0.5) ökar risken för allvarliga infektioner

Patientfall 1 Klinisk bild - Trombocytopeni Cirka 15% av patienterna är trombocytopena Kan leda till allvarliga blödningar

Patientfall 1 Klinisk bild - Inflammation Cirka 10% av patienterna utvecklar inflammatoriska symtom t.ex. vaskulit, artrit, lunginfiltrat.

Patientfall 1 Klinisk bild - Transformation till AML Cirka en tredjedel av patienterna transformerar till AML (MDS-AML). Ofta successiv ökning av antal blaster i benmärgen (RA-> RAEB-I -> RAEB-II -> AML) Snabbt sjunkande Hb, LPK, TPK eller symtom som svettningar, påtaglig trötthet ger misstanke om transformation

Patientfall 1 Behandling ”Behöver man behandla sjukdomen?”

Patientfall 1 Behandlingsmål Lågrisk MDS Förbättra livskvalitet (behandla anemi, infektioner, blödning) Högrisk MDS Bot (allogen stamcellstransplantation) Förlänga överlevnad Förbättra livskvalitet

Patientfall 1 Behandling Patienten symtomfri => ingen behandling Kontrolleras med blodprover varje månad Patientens Hb pendlar mellan 95 och 110 under en flera års tid. LPK och TPK ua. 5 år efter diagnos insjuknar patienten i en stroke och avlider.

Patientfall 2 70 årig rökande man, tid op för godartad prostataförstoring, söker vårdcentralen pga trötthet. I lab noteras Hb 87, även sänkt LPK på 3,2 och TPK 87. B12 och folat ua. Remitteras till hematologisk klinik där benmärgsundersökning utförs.

Patientfall 2 Benmärgsmorfologi Hypercellulär benmärg

Patientfall 1 Benmärgsmorfologi Dysplasi i erytro-, granulocyto- och trombocytopoesen. Normalt antal blaster

Patientfall 2 Patienten erhåller blodtransfusion och känner sig piggare. Ny benmärgsundersökning efter 2 månader visar oförändrad bild. Nu tas även kromosomanalys som är normal. Diagnos = MDS Klassifikation = Refraktär cytopeni med multilinjär dysplasi (RCMD) IPSS = Intermediär 1

Patientfall 2 IPSS scoringsystem

Patientfall 2 Patienten kräver upprepade transfusioner för att hålla Hb. Utvecklar symtom då Hb sjunker under 90. ”Finns det något sätt att förbättra blodvärdet”

Patientfall 2 Behandling Hälften av patienterna svarar på Epo (Eprex ®, Neorecormon®, Aranesp®) ± G-CSF (Neupogen®) Faktorer med ökad chans till svar: Relativt lågt S-epo och relativt lindrigt transfusionsbehov Patienter kan förlora svar på Epo / G-CSF (mediantid för respons 2 år)

Patientfall 2 Insätts på epo med god effekt -> Hb stiger till runt 110. Patienten välmående. Efter ett och ett halvt år sjunker Hb trots epo. Försök görs med tillägg av G-CSF, dock utan effekt -> får nu regelbundna transfusioner “Kan det vara farligt att få så mycket transfusioner”

Patientfall 2 Sekundär järnnlagring Vid transfusion tillförs patienten stora mängder järn Kroppen kan inte göra sig av med järnöverskott -> lagras in i lever, hjärta, leder Kan leda till leverskada, hjärtsvikt Risk uppstår efter ca 20 transfunderade enheter blod Graden av järninlagring kan mätas med ferritin

Patientfall 2 Sekundär järnlinlagring Behandlingsalternativ: Desferrioxamin (Desferal®) – ges som subkutan / intravenös infusion. Risk för ögon / hörselskador Deferasirox (Exjade®) – tablett. Risk för njur- och leverskador. Deferiprone (Ferriprox®) – tablett. Risk för neutropeni.

Patientfall 2 Kräver ofta transfusioner och ferritin stiger till 2000 -> sekundär järninlagring. Insättes på järnchelering - Desferal®. Ferritin sjunker till 1000. Efter hand sjunkande LPK under 0,5 och trombocyter under 30. Upprepade bakteriella infektioner som kräver sjukhusvård med intravenös antibiotika. G-CSF provas utan nämvärd effekt. Insjuknar 3 år efter diagnos i sepsis och avlider.

Patientfall 3 40-årig 2-barnsfar som för 12 år sedan behandlats för Hodgkins lymfom. Inga tecken till återfall vid efterkontroller. Söker nu akuten pga hög feber. CRP 250. Lungrtg visar misstänkt infiltrat = misstänkt pneumoni. I blodstatus noteras Hb 92, LPK 1.2, neutrofila 0.3 och TPK 75. Diff.diagnoser?

Patientfall 3 Hematolog konsulteras som gör en benmärgsundersökning. Denna visar dysplasi i erytro-, trombocyto- och granulocytopoesen. Blaster stegrat till 12%. Hypercellulär märg. Diagnos = Sekundär MDS Klassifikation: Refraktär anemi med överskott på blaster (RAEB-2) Kromosomanalys med bortfall av kromosom 7 IPSS = hög risk

Patientfall 3 IPSS scoringsystem

Patientfall 3 Patienten som är utbildad molekylärbiolog frågar: ”Hur uppstår sjukdomen?”

Patientfall 3 Patogenes Klonal stamcellssjukdom

Patientfall 3 Patogenes Klonal

Patientfall 3 Patogenes Stamcellssjukdom

Patientfall 3 Ökad apoptos under utmognaden Benmärg: Ökat antal omogna celler. Hypercellulär benmärg Under utmognaden går cellerna i apoptos innan de mognar ut till färdiga, differentierade celler. Blod: Ökad apoptos leder till cytopeni (anemi, neutropeni, trombocytopeni)

Patientfall 3 Patogenes - Genetik Genetiska skador Sannolikt krävs flera genetiska defekter (kända gener invovlerade är: TET2, AZXL1, EZH2, N-RAS m.fl.) – jämför med kronisk myeloisk leukemi – en gen involverad 50% av patienterna uppvisar kromosom-avvikelser (vanligaste: kromosom 5, 7 och 20) vid cytogenetisk undersökning

Patientfall 3 Patogenes - Genetik Unpublished data

Patientfall 3 Patogenes - Epigenetik Epigenetik = läran om hur uttrycket av den genetiska koden kan regleras och nedärvas genom reversibla regleringsmekanismer DNA-metylering och histonmodifikationer är av betydelse för regleringen av hur gener uttrycks. Detta mönster nedärvs till dotterceller

Patientfall 3 Patogenes - Epigenetik MDS uppvisar ett hypermetylerat DNA -> tumörsupressorgener avstängda. Särskilt intressant eftersom dessa förändringar är reversibla.

Patientfall 3 Patogenes - Immunologi Indirekta bevis för immunologisk attack mot benmärgen Immunförsvaret (antal CD8+ celler) uppreglerat vid MDS. Immunosuppressiv behandling har effekt i vissa fall (hypoplastisk benmärg) av MDS

Patientfall 3 Patienten tillfrisknar från pneumonin. Får blodtransfusion och mår väs bra. Är något besviken över mina luddiga svar angående patogenesen. ”OK, jag har förstått att jag har en allvarlig sjukdom… men hur illa är det ställt, jag vill verkligen veta hur mina chanser ser ut… kommer jag att se mina barn växa upp?”

Patientfall 3 Resultat efter allogen stamcellstransplantation 0.25 0.50 0.75 1.00 9 18 27 36 Standard Reducerad konditionering Months after transplantation Relaps = 27% Mortalitet = 32% Relaps = 45% Mortalitet= 22%

Patientfall 3 Allogen stamcellstransplantation Kan ges till patienter < 65-70 år Antingen standard (slår ut den egna benmärgen) eller reducerad konditionering

Patientfall 3 Allogen stamcellstransplantation För patienter med lågrisk MDS väntar man tills patienten går över till en högrisk-MDS innan man gör transplantation.

Patientfall 3 Patienten transplanteras med full konditionering med matchad obesläktad donator. Utvecklar en måttlig akut tarm GVH (graft-versus-host sjukdom) som viker på kortisionbehandling. Senare även en lindrig kronisk hud-GVH. Patienten följs noggrant utan tecken till återfall i MDS. Fortsatt lindrig hud GVH. Tre år har nu förflutit sedan transplantationen.

Patientfall 4 72 årig man, f.d. rökare. Tablettbehandlad hypertoni. Misstänkt hjärtinfarkt för 4 år sedan, inga hjärtbesvär sedan dess. Senaste halvåret blivit alltmer trött, söker sin vårdcentral som uppmäter Hb 84, LPK, TPK normalt. Remitteras akut till medicinklinik för blodtransfusion och utredning.

Patientfall 4 Patienten läggs in på sjukhuset. Får blodtransfusion och känner sig piggare. Anemiutredning visar ingen järn-, B12- eller folatbrist. Ingen hemolys. Gastroskopi ua. Hematolog konsulteras, benmärgs-undersökning visar dysplasi i erytropoesen och granulocytopoesen. Ingen blastökning. Hypercellulär märg. Misstanke om MDS

Patientfall 4 Ny benmärg efter 2 månader visar liknande bild, dock ser man nu ett stegrat blastantal på 7%. Kromosomanalys med komplex karyotyp (mer än 3 kromosomförändringar) Diagnos=MDS IPSS= Intermediär-2 Klassifikation=Refraktär cytopeni med överskott på blaster (RAEB-1) Behandling?

Patientfall 4 Azacytidin (Vidaza®) 1.0 0.9 0.8 Difference: 9.4 months 0.7 0.6 24.4 months Proportion surviving 0.5 0.4 15 months Azacytidin 0.3 0.2 Supportive care / Cytostatics 0.1 0.0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) from randomisation

Patientfall 4 Pat insättes på Azacytidin Patientens Hb förbättras, inget behov längre av transfusioner. LPK sjunker till runt 2 och TPK till runt 60 efter varje kur, inga infektioner eller blödningar. Efter 3 kurer görs en ny benmärgs-undersökning som visar normaliserat blastantal men fortsatt dysplasi = partiell remission

Patientfall 4 Patienten fortsätter med Azacytidin och mår väsentligen väl. Utvecklar irritation vid insticksstället för Azacytidin, smörjer med Orudisgel och är inte så besvärad av detta. Efter 1,5 års behandling med Azacytidin försämras Hb, patienten behöver på nytt transfusioner. Även LPK och TPK sjunker. Får trombocyttransfusioner.

Patientfall 4 Ny benmärg visar nu 30% blaster = MDS/AML. Azacytidinbehandlingen avslutas Får fortsatt understödjande behandling med blod och trombocyttransfusioner. 2 år efter diagnos får patienten en gastrointestinal blödning, får omfattande trombocyttransfusioner men avlider till följd av blödningen.