Daniel Giglio MD, PhD Sektionen för farmakologi/onkologi 2016 Cancer Daniel Giglio MD, PhD Sektionen för farmakologi/onkologi 2016

Epidemiologi Över 50000 nya fall/år i Sverige En av tre drabbas Ca hälften botas Ålderssjukdom

Diagnos Klinisk undersökning Röntgenundersökning/Ultraljudsundersökning Invasiva undersökningar (endoskopier) Operation Biopsering Blodprover

SYMPTOM Ålder? Hereditet? Flera symptom från samma organ? Riskfaktorer? Duration? Symptom talande för avancerad sjukdom? Intensitet?

Primärtumör eller metastas? Spridning? Patientens ålder? Patientens allmäntillstånd och övriga sjukdomar? 20 % av cancrar debuterar med metastas. Okänd primärtumör står för 3 % av all cancer.

Symptom Vanligaste symptom från cancer? Nyuppkommen resistens (knöl) Ändrad fysiologisk funktion Hosta Blödning Feber Viktnedgång En-passant fynd (Smärta)

Vanligaste cancerformerna Prostatacancer Bröstcancer Kolorektal cancer Lungcancer Malignt melanom Urinblåsecancer Prostatacancer 9000 fall (2004) Bröstcancer 7000 fall Kolorektal cancer 6150 fall (2009; 11 % av all cancer i Sverige) Lungcancer 3308 fall (2005) Malignt melanom: invasiv typ 2598 (växt genom basalmembran; år 2008); 1251 MM cancer in situ Urinblåsecancer 2300 fall

Prostatacancer Vanligaste cancerformen Incidens: 10 000 fall/år Relativ 5-årsöverlevnad: 92 % Relativ 10-årsöverlevnad ca 83 % Ändrat miktionsmönster/svagare urinstråle Prostataspecifikt antigen (PSA)

Prostatacancer-behandling Operation Strålbehandling (extern och lokal) Antihormonell behandling Cytostatika

Bröstcancer Knöl i bröstet Incidens ca 8000 fall/år; 45 män Relativ 5-årsöverlevnad: 90 % Relativ 10-årsöverlevnad 84 % Mammografi

Bröstcancer-behandling Operation Strålbehandling Antihormonell behandling Cytostatika

Kolorektal cancer Incidens ca 6000 fall/år Relativ 5-årsöverlevnad: 65 % Relativ 10-årsöverlevnad 60 % Ändrad tarmfunktion Blod i avföringen Viktnedgång

Lungcancer Incidens ca 3500 fall/år Relativ 5-årsöverlevnad: ca 15 % Ofta symptomlös i tidigt skede Hosta (blodhosta) Lunginflammation Dyspné Heshet Viktnedgång

Malignt melanom Incidens ca 3300 fall/år Ökad risk ju äldre vi blir Relativ 5-årsöverlevnad: ca 90 % Relativ 10-årsöverlevnad ca 85 % A: assymetry B: border irregularity C: color D: diameter

Urinblåsecancer Incidens ca 3000/år Relativ 5-årsöverlevnad: 70 % Blod i urinen Ändrat vattenkastningsmönster Upprepade ”urinvägsinfektioner”

Allmänna riskfaktorer för cancersjukdom Rökning Alkohol Fetma UV-ljus Heredititet

Kirurgi Syftet med operationen är: Att ta bort all makro- och mikroskopisk tumörbörda Att minska symptom från tumör/minska risk för framtida komplikationer Att förlänga livet Att få diagnos (biopsi)

Cytostatika Antikropssbehandling/Tyrosinkinas-hämmare Strål-behandling Radioisotoper Cytostatika Antihormonell behandling Antikropssbehandling/Tyrosinkinas-hämmare Immunterapi Utöver kirurgi

Cytostatika Många gånger används kombinationer av cytostatika Ibland i kombination med radioterapi Cykler av cytostatika vart 1-4 vecka Biverkningar uppkomna av behandlingen kan leda till regimbyte eller inhibering av behandling Regelbundna utvärderingar av behandlingar

Grupper av cytostatika -Alkylerare och platinaföreningar Komplexbinder med DNA -Antimetaboliter: 5-Fluorouracil (5FU Interfererar med syntes av DNA eller RNA) - Topoisomerashämmare: Doxorubicin Stör nukleinsyntesen Antitumorala antibiotika: Doxorubicin - Mitoshämmare: Vinorelbine Binder till mikrotubulärprotein och stör mitosen Following influx through the cell membrane via nucleoside transporters, gemcitabine undergoes complex intracellular conversion to the nucleotides gemcitabine diphosphate (dFdCDP) and triphosphate (dFdCTP) responsible for its cytotoxic actions. The cytotoxic activity of gemcitabine may be the result of several actions on DNA synthesis. dFdCTP competes with deoxycytidine triphosphate (dCTP) as an inhibitor of DNA polymerase. dFdCDP is a potent inhibitor of ribonucleoside reductase, resulting in depletion of deoxyribonucleotide pools necessary for DNA synthesis and, thereby potentiating the effects of dFdCTP. dFdCTP is incorporated into DNA and after the incorporation of one more nucleotide leads to DNA strand termination. This extra nucleotide may be important in hiding the dFdCTP from DNA repair enzymes, as incorporation of dFdCTP into DNA appears to be resistant to the normal mechanisms of DNA repair.

Alkylerande och platinaföreningar Cisplatin Carboplatin Dacarbazine

Cisplatin Cisplatin Aktiv transport genom cellmembran (koppartransportör) Passiv transport genom cellmembran Komplexbinder 2 guaninbaser i följd på ena DNA-strängen Förlorar då kloridjonen i utbyte med kvävet på guanin Strukturella förändringar av DNA sker och aktivering av protein vilket leder till celldöd Etoposid Etoposid påverkar funktionen av topoisomeras II (DNA-öppnande enzym) vilket resulterar i DNA-skador som leder till induktion av apoptos och celldöd. Celldöd uppstår i förhållande till koncentrationen av etoposid och tiden för exponering. Etoposid är fasspecifik och orsakar stopp i S- och tidiga G2-faser av cellcykeln.

Antimetaboliter Ex 5-FU Bygger in falska nukleosider i DNA vilket leder till att DNA-kedjan går av och cellen dör

Anti-tumorala antibiotika Ex doxorubicin Inhiberar topoisomerase II-> dubbelsträngsbrott Påverkar histoner

Topoisomerashämmare Ex irinotecan-hämmar topoisomeras I Ex etoposid-hämmar topoisomeras II

Mitokondrie Platina Cellkärna T U Folsyra Fluorouracil Metotrexat Cyklofosfamid Bleomycin Topoisomeras II Etoposid Cyklofosfamid alkylerare Bleomycin is a glycopeptide antibiotic which binds GC rich regions of DNA and induces both single and double strand DNA breaks.

Mitoshämmare Ex docetaxel

Vinorelbine, docetaxel, paclitaxel MITOS

Biverkningar av cytostatika Benmärgshämning -Leukopeni -Anemi -Trombocytopeni Illamående/kräkningar Biverkningar från magtarmkanalen Trötthet Hårförlust

Antikroppsbehandling och tyrosinkinashämmare Antikroppar riktade mot receptorer Ex EGFR, HER2 (Trastuzumab; Herceptin), VEGFR Hämmare av tyrosinkinaser Ex. imatinib (Glivec)

Antihormonell behandling Bröstcancer Aromatasinhibitorer (letrozol; Femar; minskar östrogensyntesen) Antiöstrogener (tamoxifen; Nolvadex) GNRH-analog (Goserelin; Zoladex; försätter den premenopausala kvinnan i menopaus) Trastuzumab (antikropp riktad mot HER2) Prostatacancer GNRH-analog (Goserelin; Zoladex) GNRH-antagonist (Degarelix, Firmagon) Antiandrogen (bikalutamid) Abiraterone: hämmar CYP17 viktigt enzym i testosteronsyntesen Kastration

Immunterapi Terapi riktad att stimulera eller stärka immunförsvaret att slå ut cancern Immune checkpoints Två huvudsakliga grupper 1) Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen- 4(CTLA4)-riktad behandling 2) Programmed-death-1 (PD1)/Programmed-death-1 ligand (PDL1)-riktad behandling

Antigen-presenting cell CTLA4-antikroppar T-cell T-cell T-cell T-cell T-cell T-cell CTLA4-antikropp Ex: Ipilimumab Tremelimumab T-cell Antigen-presenting cell B7 CTLA4 MHC Ag TCR B7 CD28

Immunterapi Antigen receptor T-cell Tumour cell PD-1 PD-L1 Ex: Nivolumab Pembrolizumab PD1/PDL1 inhibitor

Biverkningar Diarré Utslag Autoimmuna tillstånd som hepatit, pneumonit, tyreoidit och hypofysit

Strålbehandling Riktat mot primärtumör eller metastaser -Botande -Smärtlindrande -Preventiv -Livsförlängande Biverkningar beror på att det i dagsläget inte går att fullt och hållet få stråldosen endast i tumörområdet utan normalvävnad får också del av dosen.

Technetium-99m methylene diphosphonate nuclear bone scintigrams

Patient Kuration Frisk Död Tidig palliation Sen palliation

Palliativ behandling Analgetika Adekvat näringstillförsel Antiemetika Medel mot förstoppning/diarré Ångestdämpande/antidepressiva Sociala insatser Stöd av psykolog/kurator

Den medicinska utmaningen En tumör hos en individ skiljer sig genetiskt från en annan individs tumör Primärtumör och metastas skiljer sig ofta genetiskt från varandra En metastas skiljer sig ofta genetiskt från en annan metastas genetiskt Tumörcellen hittar nya sätt att överleva Cytostatikaresistens Minskad strålkänslighet

Psykologiska mekanismer Ångest Ilska (och/eller skuldkänslor): Mot sig själv ”Jag skulle sökt tidigare”, ”Jag vet att man inte ska röka” Mot läkaren: Den läkare som givit beskedet eller den som enligt patienten ej tagit symptomen på allvar Mot övre makter: ”Varför jag?”, ”Jag har redan varit med om tillräckligt mycket elände i livet”, ”Jag som aldrig…” Rättvisepatos Försvarsmekanismer Psykiska reaktioner kan variera under sjukdomens förlopp Hjärtsvikt NYHA klass IV har en 50 %-ig årlig mortalitet

Ordet cancer är mycket värdeladdat Kurabiliteten är mycket varierande Vad vill patienten veta? Vad vill anhöriga veta? Vad vet läkaren?

Framtiden Innan Sjukdom Under Sjukdom Efter Sjukdom Förbättra detektion och behandling av långtidsbiverkningar av behandling hos kurerade patienter Preventivt arbete Förbättra prediktiva verktyg Förbättra Palliativ behandling Identifiera riskfaktorer Finna sensitiva och specifika test/undersökningar Förbättrad kurativ behandling

Tack!