Salt, njurar och hypertoni Introduktion 2017-04-17 Salt, njurar och hypertoni Gregor Guron Docent och överläkare i Njurmedicin vid Sahlgrenska Akademin och Universitetssjukhuset, Göteborg Gregor Guron

Reglering av blodtryck, Guyton’s ”computer model” Gregor Guron, Hindås 2014 Reglering av blodtryck, Guyton’s ”computer model” Guyton AC et al. Ann Rev Physiol 34: 13-46, 1972

AGENDA Hur höjer salt (NaCl) blodtrycket? Sekundära hypertoniformer och salt Saltrestriktion, kan det rekommenderas?

cirkulerande faktorer Gregor Guron, Hindås 2014 Medelartärtryck = HMV x TPR SV HF Inotropi Preload (LVED wall stress) Venös kapacitans ECV Totalt kroppsnatrium Na+ intag Na+ upptag (tarm) Na+ utsöndring (njuren) Tonus Struktur Resistansartärer lokala faktorer i kärlväggen hormoner neurogena mekanismer cirkulerande faktorer

Salt (NaCl)-belastning av salt-känslig individ (tidigt) Gregor Guron, Hindås 2014 Salt (NaCl)-belastning av salt-känslig individ (tidigt) Medelartärtryck ↑ = HMV ↑ x TPR SV HF Inotropi Preload (LVED wall stress) Venös kapacitans ECV Totalt kroppsnatrium Na+ intag Na+ upptag (tarm) Na+ utsöndring (njuren) Tonus Struktur Resistansartärer lokala faktorer i kärlväggen hormoner neurogena mekanismer cirkulerande faktorer Saltkänslig HT. Tidig fas. Guyton Ökad ECV det primära

Salt (NaCl)-belastning av salt-känslig individ (sent) Gregor Guron, Hindås 2014 Salt (NaCl)-belastning av salt-känslig individ (sent) Medelartärtryck ↑ = HMV ↔ x TPR ↑ SV HF Inotropi Preload (LVED wall stress) Venös kapacitans ECV Totalt kroppsnatrium Na+ intag Na+ upptag (tarm) Na+ utsöndring (njuren) Tonus ↑ Struktur Resistansartärer lokala faktorer i kärlväggen ↑ hormoner neurogena mekanismer cirkulerande faktorer Saltkänslig HT. Sen fas. Guyton. Whole body A. Ökad tPR sekundärt P-N returns TBNa and ECV to normal. Normalisering av totalt kroppsnatrium genom tryck-natriures

Kroppsvatten hos 70 kg man (≈ 60 % av kroppsvikt) Gregor Guron, Hindås 2014 Kroppsvatten hos 70 kg man (≈ 60 % av kroppsvikt) 42 L ISV (14 L) P L A S M (3 L) ICV ECV 25 L (60 % av totalt H20) 17 L (40 % av totalt H20)

Sambandet mellan totalt kropps-Na+ och ECV Gregor Guron, Hindås 2014 Sambandet mellan totalt kropps-Na+ och ECV IC EC volym 25 L 17 L 280 mosm/L H2O [Na] 140 mmol/L 140 mmol Na 288 mosm/L [Na] 148 18 L H2O (törst) Normalt Na intag Sv ca 200 mmol/d = 4-5 g/d = 10-12,5 g/d NaCl

Natriumbalans: Nain - Naut (njurarna viktigast) ”i balans” Nain = Naut Kompensationer initierade av baro- receptorer Hämning av: Sympatikus RAS Aldosteron Stimulering av: - ANP

Na+ utsöndringen regleras på tubulär nivå Gregor Guron, Hindås 2014 Na+ utsöndringen regleras på tubulär nivå Dagligt normalt Na+ intag/utsöndring ≈ 200 mmol/d = 4,5 g/d Daglig glomerulär filtration av Na+ = 180 x 140 = 25 200 mmol/d ≈ 580 g/d Således: vid Na+ balans utsöndras endast cirka 0,8 % av filtrerad Na+

Extracellulärvolym (ECV) och Na+ balans ECV och plasmavolym som regel proportionell till total mängd kropps-Na+ ECV och plasmavolym regleras främst av njurarna genom att justera Natrium-utsöndringen - långsam mekanism (timmar till dagar) - otroligt potent - flera reglersystem involverade: Na+ / volyms-sparande: sympatikus, RAS, aldosteron Na+ / volyms-slösande: ANP, tryck-natriures

Salt och hypertoni – är allt volym? Gregor Guron, Hindås 2014 Salt och hypertoni – är allt volym? ouabain CNS central sympatikusaktivering 1 3 2

Renin-angiotensin systemet (RAS) Gregor Guron, Hindås 2014 Renin-angiotensin systemet (RAS) Stimuli för reninfrisättning: ökad renal sympatikusaktivitet (β1 receptorer på JGCs) sänkt tryck registreras av baro-receptorer i afferenta arterioler sänkt [NaCl] registreras av macula densa celler i distala tubuli Nämn NAS och reninökning angiotensinogen renin Ang II Ang I ACE AT1 receptor

Ang II törst ↑ salt aptit ↑ aldosteron ↑ renalt blodflöde ↓ Gregor Guron, Hindås 2014 Ang II tubulär Na+ reabsorption ↑ aldosteron ↑ sympatikus ↑ perifert centralt renalt blodflöde ↓ törst ↑ salt aptit ↑ vasokonstriktion Sekundär hyperaldo, ex vid NAS

Aldosteron sparar Na+ och slösar K+ samt H+ i samlingsrören Gregor Guron, Hindås 2014 Aldosteron sparar Na+ och slösar K+ samt H+ i samlingsrören 3 Na+ 2 K+ K+ Na+ Aldosteron Aldo-rec ENaC kortisol kortison 11β-HSD2 = 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 Principal cell, samlingsrör urin Hyperaldo ger Na-retention, hypokalemi, alkalos H+

När misstänka sekundär hypertoni? Debut innan 30 års ålder Terapiresistens når ej målblodtryck (<140/90) trots 3 olika läkemedel i fulldos, varav ett skall vara diuretika Plötslig debut eller behandlingssvikt Malign hypertoni (hypertoni med akut organskada, FH klass III eller IV Specifika fynd i anamnes, status, lab, undersökningar Utifrån anamnes och fynd utred sannolika orsaker.

Sekundär hypertoni Renoparenkymal sjukdom Njurartärstenos Sömnapne Gregor Guron, Hindås 2014 Sekundär hypertoni Renoparenkymal sjukdom Njurartärstenos Sömnapne Endokrina orsaker Primär hyperaldosteronism Feokromocytom Cushings sjukdom Hypo-/hypertyreos Akromegali Primär hyperparathyroidism Coarcatio aortae Graviditetsrelaterad Läkemedel Missbruk Lakrits Monogena hypertoniformer LM: glukokortikoider, antidepr (tricyklika), anti-VEGF signaling, CNI, NSAID

Alla kända monogena hypertoniformer involverar Gregor Guron, Hindås 2014 Alla kända monogena hypertoniformer involverar tubulära Na+ -transport-proteiner Principal cell, samlingsrör Na+ ENaC 3 Na+ Liddle’s syndrom mutationer i gener → ökad ENaC-aktivitet 2 K+ K+ Aldo-rec Aldo Liddle autosomal dom AME recessiv Färre än 1/miljonen Barn. Svårt ss HTN. Hypokalemi. Hered. Behandling! kortisol 11β-HSD2 Syndrome of Apparent Mineralocorticoid Excess (AME) 11β-HSD2 = 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 hämmas av glycyrrhizinsyra (lakrits) kortison

Plasma aldosteron/renin-kvot – viktigt i utredningen av sekundära hypertoniformer Tolkning av aldosteron/renin kvot vid hypertoni Aldosteron/renin kvot ökad (aldo ↑ , renin ↓) primär hyperaldosteronism Aldosteron/renin kvot normal (aldo ↑ , renin ↑) renovaskulär hypertoni (njurartärstenos), reninom Aldosteron/renin kvot normal (aldo ↓, renin ↓) ses vid icke-aldosteron och icke-renin medierad hypertoni, ex. stort lakrits-intag, Liddle’s syndrom eller AME

Fall: 50-årig kvinna med dimsyn Gregor Guron, Hindås 2014 Fall: 50-årig kvinna med dimsyn 50-årig kvinna, tidigare frisk, inga mediciner, 2 barn och okomplicerade graviditeter, söker akuten p.g.a. dimsyn BT 220/110, EKG visar vänsterkammarhypertrofi Ögonbottenundersökning: fundus hypertonicus klass IV Lab: Hb 128, krea 99, Na 144, K 2.2, St.bikarbonat 30, u-sticka 1+ för albumin, U-alb/krea-kvot 10 (normalt <3) Vilka prover och undersökningar nu?

Gregor Guron, Hindås 2014 Fall 50-årig kvinna, nyupptäckt malign hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos Ultraljud njurar + njurDoppler: ua P-metoxy-katekolaminer: normala S-kortisol: normalt S-aldosteron sänkt, S-renin sänkt, normal aldosteron/renin-kvot Vilka frågor bör vi ställa nu? Diff. diagnoser? Obs! normokalemi, ej aldo.antag, amilorid, B-blockad

Gregor Guron, Hindås 2014 Fall 50-årig kvinna, nyupptäckt malign hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos Ultraljud njurar + njurDoppler: ua P-metoxy-katekolaminer: normala S-kortisol: normalt S-aldosteron sänkt, S-renin sänkt, normal kvot Vilka frågor bör vi ställa nu? Hereditet för hypertoni, stroke? Lakrits?

Gregor Guron, Hindås 2014 Fall 50-årig kvinna, nyupptäckt malign hypertoni, hypokalemi och metabol alkalos Ätit cirka 100 g lakrits per dag i 4 månader! Lakrits ”utsätts”, utskrivs med 5 antihypertensiva läkemedel Efter 1 månad två läkemedel Efter 4 månader medicinfri 50 g lakrits per dag under 2 v. höjer systoliskt BT med 3.1 mmHg hos friska svenskar Sigurjonsdottir HA et al. J Hum Hypertens. 2001; 15(8):549-52.

Prospektiv observationsstudie på 102 216 personer i 18 länder Gregor Guron, Hindås 2014 Mente A et al. ”PURE” studien (prospective urban rural epidemiology study) Prospektiv observationsstudie på 102 216 personer i 18 länder Cirka 4000 personer från Sverige, 42% från Kina (alla världsdelar utom Australien) Ålder 35-75 år 42 % hade hypertoni (self-reported eller mätt >140/90 mmHg) Na-intag estimerat från urin-Na (fasteprov, morgon)

Normalt svenskt Na-intag cirka 4.5 g per dag Gregor Guron, Hindås 2014 Normalt svenskt Na-intag cirka 4.5 g per dag = Na-intag

Förändring i systoliskt BT för varje 1 g ökning i Na-intag Gregor Guron, Hindås 2014 Förändring i systoliskt BT för varje 1 g ökning i Na-intag Konklusion: signifikant samband mellan Na-intag och blodtryck sambandet starkast hos individer med: högt Na-intag (>3 g/d), hypertoni och äldre

Metaanalyser av effekter av minskat Na-intag Gregor Guron, Hindås 2014 Metaanalyser av effekter av minskat Na-intag på blodtryck He FJ et al BMJ 2013, vol 346 3230 vuxna, minskning av Na-intag ≈ 1.7 g per dygn, >4 v. duration Normotensiva: - 2.4 mmHg i SBT Hypertensiva: - 5.4 mmHg i SBT

Saltrestriktion vid terapiresistent hypertoni? Gregor Guron, Hindås 2014 Saltrestriktion vid terapiresistent hypertoni? Pimenta et al. Hypertension 2009: 54:475-481 Randomiserad cross-over studie på 12 patienter under 4 veckor (USA) BT >140/90 med 3 olika läkemedel varav 1 diuretika Normal njurfunktion 1 vecka hög-Na (250 mmol/d ≈ 6 g/d) och 1 vecka låg-Na (50 mmol/d ≈ 1.2 g/d) med 2 veckors wash-out däremellan Låg-Na jämfört med hög-Na sänkte ambulatoriskt 24 h systoliskt BT med 20 mmHg ! Ohms lag för cirkulationssystemet Art tryck bestäms av flöde x resistens TPR HMV – SV – Preload – ECV – Na balans Nämn Na och volymssparande system: RAAS, sympatikus Och Na och volymsslösande system som ANP/BNP och tryck-natriures Hur påverkar Na balans ECV och BT?

Saltrestriktion vid kronisk njursjukdom? Gregor Guron, Hindås 2014 Saltrestriktion vid kronisk njursjukdom? Ohms lag för cirkulationssystemet Art tryck bestäms av flöde x resistens TPR HMV – SV – Preload – ECV – Na balans Nämn Na och volymssparande system: RAAS, sympatikus Och Na och volymsslösande system som ANP/BNP och tryck-natriures Hur påverkar Na balans ECV och BT? En dubbelblind, randomiserad, placebo-kontrollerad, cross-over studie på patienter med CKD stadier 3-4 (GFR 15-60 ml/min/1.73m2) SBT > 130 mmHg trots 3 antihypertensiva läkemedel 2 v. låg- och hög-salt

24-h ambulatoriskt blodtryck Gregor Guron, Hindås 2014 24-h ambulatoriskt blodtryck Ohms lag för cirkulationssystemet Art tryck bestäms av flöde x resistens TPR HMV – SV – Preload – ECV – Na balans Nämn Na och volymssparande system: RAAS, sympatikus Och Na och volymsslösande system som ANP/BNP och tryck-natriures Hur påverkar Na balans ECV och BT? låg natrium : Na-utsöndring ≈75 mmol/d hög natrium: Na-utsöndring ≈170 mmol/d

Men vad vet vi om kliniska utfallsvariabler? Gregor Guron, Hindås 2014 Men vad vet vi om kliniska utfallsvariabler? Prospektiv observationsstudie, PURE study – ingen intervention! Uppföljningstid i genomsnitt 3.7 år

Normalt svenskt Na-intag cirka 4.5 g per dag Gregor Guron, Hindås 2014 Livsmedelsverkets rekommendation 2.3 g/d Na max Normalt svenskt Na-intag cirka 4.5 g per dag

Sammanfattning om salt-intag Tydligt samband mellan Na-intag och blodtryck i olika populationer starkast samband hos: individer med högt Na-intag äldre hypertoni (särskild terapiresistenta) kronisk njursjukdom Minskat Na-intag sänker blodtrycket både hos normotensiva och hypertensiva individer Otillräckliga data på död och kardiovaskulära händelser Hur lågt sänka Na-intaget – oro för ökad risk