FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO) termin 5-6 Kardiovaskulär, renal och respirationsfarmakologi Njurfysiologi / cirkulation ”Vad behöver en farmaceut kunna om njuren?” Dick Delbro Ht-14

Urinbildande organsystemet: njurar, ureterer, urinblåsa, uretra.

Njurens olika funktioner Avlägsna avfallsprodukter – t.ex. urea. Reglera blodvolym och blodtryck. Reglera plasmakoncentration av joner. Syra-basreglering (stabilisera blod- pH). Spara viktiga näringsämnen. Avgifta blodet – t.ex. läkemedel!!! Producera hormoner (renin; EPO; vitamin D)

Njuren: Vikt och mått 120 g 10 x 5 x 3 cm

Viktiga makro-anatomiska strukturer i njuren Njurhilus (njurporten) Cortex (bark) Medulla (märg) Njurkolumner Njurpyramid Pelvis renalis (njurbäcken) Njurkalkar

Blodförsörjning: 1200 ml/min genom njurarna

De njurkärl vi måste kunna Afferenta arteriolen Glomeruluskapillär-nätverket Efferenta arteriolen Peritubulära kapillär-nätverket Vasa recta

Nefronet är njurens funktionella enhet 1,25 miljoner nefroner i vardera njuren Två typer av nefron med mycket lika utseende, men delvis olika funktioner: Cortikala nefron och juxtamedullära nefron.

Njurblodflöde och plasmaflöde Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av cardiac output (= hjärtminut-volymen) Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min

Hur går det till att transportera vatten mellan olika rum (=compartments)? 2 olika sätt: 1. Skillnader i hydrostatiskt tryck.

Hur går det till att transportera vatten mellan olika rum (=compartments)? 2 olika sätt: 2. Skillnader i partikelkoncentration mellan olika compartments ger (ibland) upphov till vätskeflöde mellan rummen för att utjämna koncentrations- skillnaderna = osmos. I njuren sker sådan vatten-transport p.g.a. Na+- transport.

I glomerulus filtreras blodet och bildar primärurin Primärurin: 180 l/dygn Drivkraften är (det hydrostatiska) trycket i glomeruluskapillären Detta balanseras av det proteinosmotiska suget i glomerulus och hydrostatiska mottrycket i glomeruluskapseln. Pnet = 10 mm Hg. Filtrationshastigheten = GFR = 180 l/dygn = 125 ml/min

Vad bestämmer glomerulus-kapillärtrycket (60 mm Hg)? Systemblodtrycket (medelartär-trycket) Flödesmotståndet (= resistansen) i den afferenta arteriolen Resistansen i den efferenta arteriolen OBS medeltrycket i glomerulus är ca. 25 mm Hg högre än i de flesta kapillärbäddar.

Är primärurinen = plasma. SVAR: NEJ Är primärurinen = plasma? SVAR: NEJ! (Innehåller inga blodkroppar, inga proteiner) 50 ggr högre genomsläpplighet (= permeabilitet) i glomeruluskapillären än i skelettmuskelkapillären. GFR = Pnet x Kf Filtrationskoefficienten Kf bestäms av kapillärytans storlek och dess permeabilitet – bestäms av porantal, pordiameter och elektrisk laddning. (Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min) Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF = 20% - detta är en viktig variabel för njurläkaren!

OBS, du skall kunna… …den juxtaglomerulära apparaten! Mellan glomeruluskapillärerna finns mesangieceller som fagocyterar, kontraherar, producerar extracellulärmatrix.

Renal corpuscle. The entire structure is the renal corpuscle Renal corpuscle. The entire structure is the renal corpuscle. The blue structure (A) is the Bowman's capsule (2 and 3). The pink structure is the glomerulus with its capillaries. At the left, blood flows from the afferent areteriole (9), through the capillaries (10), and out the efferent arteriole (11). The mesangium is the pink structure inside the glomerulus between the capillaries (5a) and extending outside the glomerulus (5b).

Den glomerulära filtrationsbarriären Lager 1: Fenestrerade kapillärer (diam.: 70 nm); släpper igenom vatten, lösta ämnen och proteiner. Lager 2: Basalmembran (som i sig består av 3 lager) med negativ laddning, som repellerar proteiner. Lager 3: Fotutskott från podocyter (specialiserade epitelceller) med filtration slits, vilka täcks av filtration slit diaphragm.

Vilka plasmakomponenter kommer inte ut i primär-urinen? Röda och vita blodkroppar Molekyler med diameter > 7 nm Albumin har diameter 7,1 nm Molekyler > 5 kDA (albumin = 69 kDa – helt impermeabelt!) Vilka läkemedel kommer att filtreras ut till primärurinen?

Vad tyder det på om man har albumin i urinen? Röda blodkroppar?

Klinisk återkoppling Olika former av kärlsjukdom, t.ex. hypertoni eller diabetes, kan fångas mycket tidigt genom påvisande av mikroalbuminuri.

Hur håller kroppen GFR (nästan) konstant? 1. Autoreglering – samma GFR trots variationer i systemblodtryck. Mekanism: Dels inneboende (’myogen’) i njurkärlen, dels Tubulo-glomerulär feedback (se bild 35) 2. Hormonell reglering med RAAS. Renin frisätts av: Tryckfall i afferenta arteriolen Sympaticusstimulering till njuren Låg koncentration av Na+ i primär-urinen.

Vad händer med GFR om… - afferenta arteriolen dilaterar? Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger. - afferenta arteriolen konstringerar? Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker. - efferenta arteriolen dilaterar? Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker. - efferenta arteriolen konstringerar? Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger.

Glomerulotubulär balans Ökar GFR ökar också omedelbart upptaget av salt och vatten (fr.a. i proximala tubulus). Flera olika mekanismer, bl.a. ökat osmotiskt tryck i peritubulära kapillärer.

Tubuloglomerulär feed-back – försöker se till att distala tubulus alltid får samma ”load” GFR minskar om flödet i uppåtstigande Henles slynga ökar. Mekanism: Macula densa (stimuleras av TAL; NaCl) att frisätta adenosin till mesangieceller att kontraheras – frisätter kalciumjoner som kontraherar afferenta arteriolen. Effekt: Minskat blodflöde och GFR (minskad reninfrisättning dessutom). Sammanfattning: Det finns alltså en mycket välfungerande balans mellan glomerulus och tubulus, så att det ena matchar det andra!

Mera om RAAS: Effektorn i RAAS är Angio II via AT1-receptorn Mera om RAAS: Effektorn i RAAS är Angio II via AT1-receptorn. Vad gör Angio II? 1. Perifer vasokonstriktor – mer potent än noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt tryck 2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta arteriolen 3. Frisätter aldosteron från binjurebarken 4. Stimulerar sympaticus – frisätter NA från sympatiska postganglionärer 5. Stimulerar till ADH-frisättning 6. Aktiverar törstcentrum 7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulus-celler

Övrig reglering av filtration Prostaglandiner och kväveoxid (NO) dilaterar aff. art. – ökar RBF och GFR. Sympaticus aktiveras av bltr.fall; konstringerar först eff. art. och sedan också aff. art. Adrenalin har samma effekt som sympaticus. ANP (atrial natriuretic peptide) dilaterar aff. art., relaxerar mesangieceller. RBF, GFR ökar, utsöndring av salt-vatten ökar.

Tre händelser i nefronet mellan bildning av primärurin och utsöndring av final urin Glomerulär filtration av vatten, elektrolyter, urea, glukos, aminosyror, läkemedel Tubulär sekretion (av t.ex. kaliumjoner, vätejoner och läkemedel) Tubulär reabsorption (av salt, vatten och läkemedel)

Vart tar vattnet vägen? Re-absorptionsprocesser längs nefronet. Vattnet följer med p.g.a. osmotisk kraft, när NaCl reabsorberas

Hur transporteras joner och andra molekyler över cellmembranet i allmänhet? 1. Enkel diffusion: Molekylen följer koncentrationsgradienten (=skillnaden). 2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein hjälper till. 3. Aktiv transport: Energikrävande. 4. Cotransport/countertransport: En molekyl ”hänger på” när en annan transporteras aktivt. Kallas också sekundär-aktiv transport.

Hur sker reabsorptionen av salt-vatten i njuren? Natriumjon-reabsorption är en aktiv transport i alla delar av tubulus (utom i Henles nedåtstigande). Vatten följer passivt med natriumtransporten. 2/3 av natrium-vattentransporten sker i proximala tubulus (och kan ej regleras).

After you activate your book, you will get Reabsorption of filtered water and solutes from the tubular lumen across the tubular epithelial cells, through the renal interstitium, and back into the blood. Solutes are transported through the cells (transcellular path) by passive diffusion or active transport, or between the cells (paracellular path) by diffusion. Water is transported through the cells and between the tubular cells by osmosis. Transport of water and solutes from the interstitial fluid into the peritubular capillaries occurs by ultrafiltration (bulk flow). Printed from: Textbook of Medical Physiology 12E (on 11 November 2013) © 2013 Elsevier After you activate your book, you will get

Text till föregående bild Reabsorption of filtered water and solutes from the tubular lumen across the tubular epithelial cells, through the renal interstitium, and back into the blood. Solutes are transported through the cells (transcellular path) by passive diffusion or active transport, or between the cells (paracellular path) by diffusion. Water is transported through the cells and between the tubular cells by osmosis. Transport of water and solutes from the interstitial fluid into the peritubular capillaries occurs by ultrafiltration (bulk flow).

After you activate your book, you will get Basic mechanism for active transport of sodium through the tubular epithelial cell. The sodium-potassium pump transports sodium from the interior of the cell across the basolateral membrane, creating a low intracellular sodium concentration and a negative intracellular electrical potential. The low intracellular sodium concentration and the negative electrical potential cause sodium ions to diffuse from the tubular lumen into the cell through the brush border. Printed from: Textbook of Medical Physiology 12E (on 11 November 2013) © 2013 Elsevier After you activate your book, you will get

Text till föregående bild Basic mechanism for active transport of sodium through the tubular epithelial cell. The sodium-potassium pump transports sodium from the interior of the cell across the basolateral membrane, creating a low intracellular sodium concentration and a negative intracellular electrical potential. The low intracellular sodium concentration and the negative electrical potential cause sodium ions to diffuse from the tubular lumen into the cell through the brush border.

After you activate your book, you will get

Text till föregående bild Mechanisms of secondary active transport. The upper cell shows the co-transport of glucose and amino acids along with sodium ions through the apical side of the tubular epithelial cells, followed by facilitated diffusion through the basolateral membranes. The lower cell shows the counter-transport of hydrogen ions from the interior of the cell across the apical membrane and into the tubular lumen; movement of sodium ions into the cell, down an electrochemical gradient established by the sodium-potassium pump on the basolateral membrane, provides the energy for transport of the hydrogen ions from inside the cell into the tubular lumen. GLUT, glucose transporter; NHE, sodium-hydrogen exchanger; SGLT, sodium-glucose co-transporter.

Glukostransporten från proximala tubulusurinen till blodet Natrium och glukos binder till samma transportör (SGLT1 och 2) och går in i tubuluscellen - cotransport. Glukos förs ut från tubuluscellen till interstitiet med GLUT1 och 2. Normalt reabsorberas all filtrerad glukos.

Varför har man socker i urinen vid obehandlad eller dåligt behandlad diabetes? Glukostransportören i den luminala delen av tubulusmembranet har ett transportmaximun (Tm). När detta överskrids kommer glukos att utsöndras i urinen.

Reglering av den finala urinvolymen – 3 processer 1. Ca. 85% av primärurinen reabsorberas i proximala tubulus och nedåtgående slyngan. I distala tubulus och samlingsrören avgörs hur stor den finala urinvolymen skall bli. 2. Aldosteron (från binjurebarken: Frisättningen stimuleras av angiotensin II) ökar natrium- vattenupptag i samlingsrör, i utbyte mot kalium som förloras till urinen. Ökar antalet Na-kanaler i principal cells. 3. ADH-mekanismen.

ADH kommer från hypofysens baklob, med blodet till njuren En ökad saltkoncentration i blodet (tydande på vattenbrist) stimulerar hypothalamus till att frisätta ADH till blodkärlen i hypofysbakloben. Angiotensin II effekten (se bild 36).

ADH (forts.) ADH kommer att öka genomsläppligheten för vatten i samlingsrören, så att primärurinen minskar i volym och mer vatten dras ut, tillbaka till blodbanan.

Samlingsrören har aquaporiner Dessa lagras i P celler i vesikler. ADH åstadkommer att aquaporinerna ”monteras” in i luminala delen av cellmembranet.

Vilken kraft drar ut vatten från samlingsrören i närvaro av ADH? I njurvävnaden runt samlingsrören är det en hög koncentration av NaCl. Denna ”hypertona” miljö har skapats genom att NaCl har pumpats aktivt från Henles uppåtstigande ut i extracellulär-rummet. Detta utgör ett osmotiskt sug för vatten, som alltså lämnar samlingsrören i närvaro av ADH, och dras in i vasa recta, och går vidare till cirkulationen.

Sekretion i nefronet - vätejoner Vätejoner utsöndras till primärurinen i hela nefronet. I samlingsrören sker den viktigaste surgörningen av urinen. Intercalated cells utsöndrar vätejoner genom flera mekanismer, bl.a. genom att byta kalium mot väte.

Prostaglandiner i njuren Syntes stimuleras av ischemi, AngioII, ADH, bradykinin. Fr.a. PGI2 (glomerulus) och PGE2 (medulla) – vasodilaterande och natriuretiska. NSAID: Försiktighet vid hjärtsvikt, hypertoni, levercirrhos, njursjukdom.

                                                                                                                                                                                                                                       Schematic showing the absorption of sodium and chloride in the nephron and the main sites of action of drugs. Cells are depicted as an orange border round the yellow tubular lumen. Mechanisms of ion absorption at the apical margin of the tubule cell: (1) Na+/H+ exchange; (2) Na+/K+/2Cl- cotransport; (3) Na+/Cl- cotransport, (4) Na+ entry through sodium channels. Sodium is pumped out of the cells into the interstitium by the Na+/K+ ATPase in the basolateral margin of the tubular cells (not shown). The numbers in the boxes give the concentration of ions as millimoles per litre of filtrate, and the percentage of filtered ions still remaining in the tubular fluid at the sites specified. CT, collecting tubule; DT, distal tubule; PCT, proximal convoluted tubule; TAL, thick ascending loop. (Data from Greger, 2000.)                                                                                                                                                                                  Printed from: Rang & Dale's Pharmacology 6E (on 11 November 2009) © 2009 Elsevier

Clearancebegreppet Clearance (CL) = den volym av plasma som blir fullständigt renad på en viss substans/tidsenhet (ml/min). För läkemedel som utsöndras genom glomerulär filtration (men inte via tubulär sekretion, eller reabsorberas) blir Cl = GFR! Clx = (Ux . V) / Px

Njurbäckenet övergår i ureteren Ureteren består av glatt muskelvävnad, ca. 30 cm lång, som tränger in i bakre delen av urinblåsan. Man blir kissnödig när blåsan fyllts med 200 ml. Vid 500 ml går det inte att hålla emot…

Urinblåsan består av slemhinna och glatt muskulatur Blåshalsen hålls stängd av inre sfinktern (glatt muskel) och ytttre sfinktern (bäckenbotten = tvärstrimmig muskel, viljestyrd). Miktionsreflexen (blåstömningen) är beroende av: Afferenter från blåsväggen till ryggmärgen; Signaler från ryggmärgen till hjärnan; Signaler från hjärnan till ryggmärgen; Parasympatiska efferenter till blåsväggen. Somatiska efferenter till bäckenbotten.

Fig. 26-18

Fig. 26-18

Miktionsreflexen

Urethra (= urinröret) består av slemhinna och glatt muskulatur