Binjurebarkens farmakologi Jonas Melke jonas.melke@pharm.gu.se Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg

Endokrin farmakologi Läkemedelsbehandling bygger på hormonernas fysiologiska effekter Substitionsbehandling Farmakologisk behandling vid ex. inflammation Endokrinologi= läran om hormoner

Hormoner Steroidhormoner: Derivat av kolesterol ex könshormonerna kortisol och aldosteron. Aminer: Derivat av tyrosin, Sköldkörtel (Thyroidea) hormonerna Peptider och proteiner: ex Insulin och Oxytocin Kroppens alla funktioner regleras av två huvudsakliga kontrollsystem, nervsystemet är det ena och det hormonella, eller endokrina systemet är det andra. Och det hormonella, endokrina systemet ansvarar i huvudsak för regleringen av olika metabola funktioner som celltillväxt, transport av substanser genom membran och reglering av en rad kemiska reaktioner. Vissa generella hormoner som tex GH påverkar nästan alla celler i kroppen medan andra har mer specifika målceller beroende på var respektive receptor finns någonstans. Ex insulin. Och själva definitionen för hormon är som ni säkert vet att det transporteras med blodet till sin målcell/målorgan där det utövar sin effekt. Hormoner generellt brukar delas in i tre klasser, beroende på hur de ser ut kemiskt: Steroidhormoner: Derivat av kolesterol ex könshormonerna kortisol och aldosteron. Aminer: Derivat av tyrosin, Sköldkörtel (Thyroidea) hormonerna Peptider och proteiner: ex Insulin, Oxytocin och parathormon

Steroidhormoner Glukokortikoider: kortisol Mineralkortikoder: aldosteron Androgener Estrogener Progesteron VitaminD Det jag ska prata om idag är gluko- och mineral-kortikoider. Det finns ett 30-tal olika gluko och mineralkortikoider beskrivna men i människa är det kortisol och aldosteron som dominerar fullst. Nånstans kring 90-95% av glukokortikoiderna är kortisol och en liknande siffra för Aldosteron och mineralkortikoider. De här hormonerna kallas också kortikosteroider…..

Fysiologiska effekter av GK Regulatoriska: Påverkar hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat upptag av glukos, samt ökad nybildning av glukos (glukoneogenesis) -> högt blodsocker b) proteinnedbrytning och minskad proteinbildning c) ökad fettnedbrytning (lipolys) d) minskat upptag av kalcium e) effekter på hjärta-kärl-funktioner Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter Stresshormon, del i fight and flight-resposns - frigöra energi från perifera vävnader. Viktigaste och tydligaste - GLUKOSMETABOLISM, de heter ju glukokortikoider. Mycket av detta är permissiva effekter GK ökar uttrycket av andra proteiner som i sin tur är de som står för effekten. Exempel igen andrenerga Beta-receptorer som är inblandade i flera av dessa effekter. Lipolys beror på ökat uttryck av adrenerga rec i fettceller och sen är det i huvudsak adrenalin självt som är lipolytiskt, lika så de kardiovaskulära effekterna som består i blodtryckshöjning via vaskulär muskeltonus, dock också direkt via GK i glatt muskulatur. Kalciumomsättningen påverkas främst via minskat upptag i tunntarmen. Den antiinflammatoriska och immunsuppressiva effekten är den viktigaste farmakologiska effekten av glukokortikoider och den man utnyttjar när de här preparaten används farmakologiskt. Detta är ju delvis också en fysiologisk effekt och kan placeras in i den här fight and flight responsen. När man utsätts för trauman som vävnadsskada och infektioner är det ju ofta immunsvaret som står för många av de allvarliga symptomen så det finns ju ett värde i all hämma dessa effekter även under fysiologiska omständigheter. Dock är det många av dessa effeklter som inete uppträder förrän vid ganska höga doser av GK så denna brukar kallas den huvudsakliga farmakologiska effekten. Fysiologi

Fysiologiska effekter av MK ”Livsuppehållande” hormon Via renin-angiotensin regleras njurens Natrium/Kalium-utbyte. Blodtrycksuppehållande, ökar kroppens vätskevolym. Reabs av Na ökas, exkretion av K ökas. Sker via uppreglering av Na/K ATPaset. Fysiologi

Behandling med kortikosteroider 1) Substitutionsbehandling (ersättningsbehandling) 2) Farmakologisk behandling Nu går vi över till hur de här hormonerna används som läkemedel. Två huvudtyper av behandling, substitutionsbehandling är vad det låter som, man ersätter med de här hormonerna till patienter som inte producerar dem i tillräcklig mängd själv.. Farmakologisk beh är när man uttnyttjar de här hormonernas effekter vid andra tillstånd, för kortikosteroiderna handlar ju detta om inflammation men det kommer jag in på senare. Så först substitutionsterapi -- det ger man vid det som kallas..

Binjurebarksinsufficiens Primär: Addisons sjukdom - ovanlig sjukdom: drabbar 6-10 personer per miljon invånare och år - Debuterar i 20-40 års ålder - 80% av fallen autoimmun orsak - Andra orsaker: Infektioner (HIV,tuberkulos) metastaser Sekundär: - Kroppsegna ACTH-produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofysdefekt - Aldosteronnivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet Kongenital: - genetiskt uppkommen sjukdom där syntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzymdefekt Binjurebarksinsuff. Brukar delas in i primär och sekundär (ibland även tertiär) beroende på var i HPA systemet problemet sitter. Primär är det allvarligaste tillståndet och det som också kallas addisons sjukdom. Ovanlig sjukdom som orsakas av att binjurebarken är skadad. I de flesta vall är patogenesesen autoimmun men en rad olika infektioner kan också drabba binjuren och kortikosteroidproduktionen - förr handlade det oftast om tuberkulospatienter men hos oss i västvärlden är detta nu rel ovanligt så idag ’är det i huvudsak HIV-patienter som drabbas av addison. Substitutionsbehandling

Binjurebarksinsufficiens Symptom >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång Hyperpigmentering Hypotoni (blodtrycksfall) Salthunger Låga blodsockernivåer (hypoglukemi) Menstruationsrubbningar (Amenorré), infertilitet Akut binjurebarkssvikt är livshotande! Många av de akuta symptomen beror på MK-brist, lågt blodtryck salt och vattenförlust. Hyperpigmenteringen finns bara hos primärt insufficienta patienter, beror på att ATCH stimulerar melaninproduktion. Brukar synas kring läppar och ibland på händer, där huden är tunn. Substitutionsbehandling

Binjurebarksinsufficiens: Diagnostik Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer) Synachtentest: låg dos syntetsikt ACTH, serumkortisol mäts före och efter stimuleringen. Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage). Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt: - primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda - sekundär svikt: långvarig ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer. Diagnostiken är viktig vid binjurebarksinsufficiens för att rätt behandling skall kunnas sättas in. Alla misstänkta patienter behandlas akut med vätskeersättning och kortisol men sen tar manb snabbt reda på om insufficiensen är primär eller sekundär. Det gör man genom ett Sk synacten test, och mäter kortisolnivåer i serum. Redan värdet före kan ge en indikation. Substitutionsbehandling

Binjurebarksinsufficiens: Behandling Akut kris: Hydrokortison (kortisol) intravenöst och sedan dropp/ fortsatt iv + koksalt och glukos peroralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid. Primär och sekundär: Substitutionsterapi av GK: hydrokortison 20-30 mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser. Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid (fludrokortison) 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen. Vid primär svikt hos kvinnor ev. tillägg av androgener. Här används inte syntetiska analoger utan det endogena hormonet (kortisol, el hydrokortison) Behandlingen går ju ut på att efterlikna de fysiologiska förhållandena och doserna anpassas till de serumnivåer friska har. Dessutom har kortisol relativt kraftig MK effekt vilket behövs för ffa primärt insufficienta patienter. Många av de akuta symptomen beror just på MK-brist med salt och vattenförlust med akut blodtrycksfal som följd. Substitutionsbehandling

Farmakologiska preparat Och så här ser det ut när man jämför olika syntetiska analoger till kortisol med avseende på affinitet för GKR resp MKR. Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket Farmakologisk behandling

Inflammation Frisättning av mediatorer vid inflammationsområdet 2. Ökat blodflöde (vasodilatation) 3. Plasmaläckage, permeabilitet –> ödem, svullnad 4. Immunceller, leukocyter, följer med plasma 5. Läkningsprocessen Den effekt som Gkrec-agonister har som man utnyttjar vid farmakologisk beh är alltså dess effekter på immunsvaret och på inflammation. Så om det finns något i den här föreläsningen som liknar verkningsmekanismer är det det jag ska prata om nu. Först. Kortfattat och förenklat om vad inflammation är - det här kommer ni ju lära er i detalj på immunologin. GKs effekter på inflammationen är nästan systemisk och hämmar i princip alla dessa steg. Om man kollar upp detta i farmakologiboken så är det rätt rörigt beskrivet så jag tänkte försöka bena upp det lite grann Antinflammatorisk/immunsuppresiv effekt av GK

Antiinflammatoriska effekter av GK behandling Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2; detta leder till minskad bildning av T- och B-celler. Minskar histaminfrisättning och prostaglandinsyntes Ökar uttryck av adrenerga receptorer och viktiga kärlproteiner IL-2 spelar en nyckelroll här i och med att det stimulerar både B och T celler. Antinflammatorisk/immunsuppresiv effekt av GK

Indikationer för GK behandling Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid Systemiska inflammatoriska sjukdomar (ex temporalis arterit) Inflammatoriska tarmsjukdomar Astma Eksem Organtransplantationer Rheumatoid arthrit Vid vissa cancerformer Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi Oavsett vilka steroider vi pratar om är indikationerna för glukokortikoidterapi sjukdomar och tillstånd där immunförsvaret står för en stor del av symptomen. För många av de här tillstånden är andra preparat numer 1:a hands val men vid allvarliga inflammatoriska tillstånd är fortfarande glukokortikoider det enda som fungerar. Ett exempel är temporalisarterit Alltså arterit och inte artrit. Vid vissa inflammatoriska tarmsjukdomar som ulcerös kolit används syst. Behandling med steroider, oralt betametason. De steroider som används systemiskt är alltid syntetiska analoger som har mkt liten mineralkort effektoftast prednisolon men även betametason och dexametason används) Lokalbeh: salvor, inhalatorer, nässprayer m.m.m.m Astma typexempel där lokal behandling med steroider är 1:a handsprep. Astras pulmicort innehåller budesonid som är en kortikosteroid. Indikationer för GK terapi

Behandlingsprinciper Systemisk behandling administreras IV, IM, eller oralt Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv. Stora individuella variationer i läkemedelssvar Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning. Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning Lokal behandling: - eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption. Systemisk behandling: - antiinflammatorisk behandling: preparat med låg mineralkortikoid aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon. För systemisk beh.

Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av kroppsegen GK syntes Metabola effekter (Iatrogent Cushings syndrom) Tillväxthämning hos barn Benskörhet Centrala biverkningar: depression, rastlöshet Magsår Vad är då dessa biverkningar som man till varje pris vill undvika, med framtagandet av preparat selektiva för GK rec kan vi numer undvika hypertenbsiva kriser m.m men många av de allvarliga biverkningarna består ju av symptom orsakade av GK. grå starr: innebär att ögats lins grumlas Biverkningar

Cushings syndrome: symptom Inga enskilt specifika symptom Symptomen utvecklas och förvärras successivt Hypertoni, stroke, hjärtsvikt Diabetes hos 10% Benskörhet Mentala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos Muskelnedbrytning Det mesta kan sammanfattas i det här, Cushing´s syndrom. Skiljer sig egentligen inte från hur det ser ut hos patienter som har för hög endogen produktion av GK ochh MK pga binjurebarks- eller hypofystumörer.. Biverkningar

Cushing syndrom: diagnostik Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter. Oförändrade nivåer indikerar överproduktion. Vid binjurebarkstumör: låga halter ACTH Hypofystumör: höga halter ACTH Kan ju också vara orsakat av andra saker än steroidbeh. Om man misstänker att det är endogent orsakat görs en rad labtester där också kortikosteroider används.För att diagnosticera en Cushingpatient används en rad labtester där också steroider används, här används en högpotent glukokortikoid som heter dexametason. Man ger denna för att kolla hur HPA-axeln svarar på höga doser av glukokortikoider. I normala fall sjunker kortisolnivåerna som svar på dexametason, pga hämning av ACTH frisättning i hypofysen. Hos en cushingpatient som har ex acth eller GK producerande tumör syns ingen föränding. Intressant så är detta test som också visat sig kunna användas vid depressioner. Annars finns ju i princip inga biologiska diagnostiska mått alls vid psykiatriska sjukdomar men det har visat sig ganska tillförlitligt att deprimerade patienter också visar förhöjd kortisolproduktion. Så tittar man också på ACTH-nivåer: Om det är kortisol som överproduceras, tumör i binjurebarken - låga ACTH. Om det är hypofystumör - höga ACTH. A normal result is decrease in cortisol levels upon administration of low-dose dexamethasone. Results indicative of Cushing's disease involve no change in cortisol on low-dose dexamethasone, but inhibition of cortisol on high-dose dexamethasone. If the cortisol levels are unchanged by low and high-dose dexamethasone then a cortisol secreting adrenocortical tumor is suspected or an ectopic ACTH syndrome.

Cushing syndrom: behandling Kirurgi och strålning av ACTH/kortisol-producerande tumörer följt av substitutionsterapi ACTH-hämmare Steroidsynteshämmare Behandling av Cushing handlar ju inte så mycket om iatrogent (läkemedelsorsakat) cushing syndrom. Den vanligaste orsaken till Cushing om det inte är iatrogent är tumörer i binjuren eller hypofysen och kirurgi och strålning blir då de vanligaste formen av terapi. Dock används en del steroid-synteshämmare och ATCH som kanske är lite närmare det vi pratar om här idag. Behandling av Cushing

Steroidsynteshämmare ex på hämmare av binjurebarksfrisättning: Ketoconazole: hämmar effekt på P45017α och P450scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Mitotane: verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid. Aminoglutethimide: inhiberar P450scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACTH-produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter. Metyrapone: hämmar P450 enzym Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone Behandling av Cushing är det enda exemplet där man med viss framgång använt läkemedel som interagerar med steroidomsättningen utan att ha samma effekt som hormonerna själva. Här är några exempel på sådana droger, behöver inte prata om det så mycket nu, ni kan ju titta på detta när ni läser igenom anteckningarna senare. Detta är droger som inhiberar ett eller flera steg i steroidsyntesen. Den som använts mest av de här är Aminoglutetimid som hämmar rate-limiting steg i hela steroidsyntesen, man får en minskad produktion av alla steroidhormoner inklusive androgenerna ffa hos kvinnor. Behandling av Cushing

Litteratur Pharmacology 6th ed, Rang, Dale & Ritter, 2007 sid: 427-435. Basal Farmakologi, Norlén, Lindström & Persson, 2004 sid: 250-253 + 315-316.