Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet Analgetika Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet

Indelning Nociceptiv smärta (”vanlig” smärta) Neurogen smärta Psykogen Idiopatisk

Vad är nociceptiv smärta? Vävnadsskada Nervtransmission Bearbetning av impuls Psyke

Inflammation

Bildning av “smärtmediatorer” Leukotriener bildas via Hydroperoxy Eicosatetranoic Acid

Cyclooxygenas (COX)-1 and -2 syntesvägar Cyclooxygenas (COX)-1 and -2 syntesvägar. Prostaglandiner(PG) bildas genom specifik ökning av isomerases bildade av COX produkten PGH2. Verkar via G-proteinkopplade receptorer. Förkortningar: IP, prostacyclin receptor; TP, thromboxane receptor; DP, PGD2 receptor, EP, PGE2 receptor, FP, PGF2α receptor.

Cyklooxygenas 1 Enzym som produceras i de flesta vävnader Enzym som medierar bildning av prostaglandiner i bl a gastrointestinal-kanalen Viktigt enzym för magslemhinnans barriärfunktion Viktig för trombocyternas funktion Involverad i cell-cell signalering

Cyklooxygenas 2 Bildas vid inflammation

Cyclooxygenase 3 (1b?) Enzym som troligen är “splicat” från COX-1-genen Beskrivet i cortex och spinalt Dock ej i hypothalamus

Prostaglandiner Sänker tröskelvärdet för nociceptorerna (smärtreceptorer) mer lättaktiverade nociceptorer Ökar andra ämnens smärtproducerande effekt Vasodilatation (kärlvidgning) och ödem (svullnad genom ansamling av vätska i vävnader) Höjer kroppstemperaturen Vid inflammation eller vävnadsskada frisätts olika ämnen, t ex prostaglandiner, som förändrar den kemiska miljön runt nervändsluten. Prostaglandiner verkar genom att sänka tröskelvärdet och därmed sensitisera nocireceptorerna. Genom att delvis inhibera kaliumkanaler och delvis underlätta öppnandet av katjonkanaler för smärtframkallande ämnen (ex v bradykinin) och så ökar prostaglandinerna andra ämnens smärtproducerande effekt. Leukotriener: LTC4 och LTD4 ger en snabb kortlivat blodtrycksfall, ökning av resistansen i de små coronarkärlen och ger en rodnad i huden liknande den som histamin. LTB4 finns i många inflammatoriska processer. Bronkiell hyperreaktivitet/astma Bronkospasm Påverkar blodflödet

Nociception Överföring Vidareledning Transmission Modulering Skadligt stimulus primärt sensoriskt neuron centralt neuron

Nociception COX-2 okänslig generator potential aktionspotential Kyla Värme H+ Bradykinin Mekanisk VR1 ASIC TRPV3 B1/B2 DRASIC/mDEG generator potential aktionspotential COX-2 okänslig

Afferent-central terminal Transmission VGCC COX-2 okänslig GABAA Adensosin Opiat NMDA Aktivitet Glutamat AMPA Sub P mGluR NK1 Afferent-central terminal Dorsalhorns neuron

Smärta

Inflammation

Feber

Central sensitisering pga infl Primärt sensorist neuron central terminal PGE2 EP EP/IP COX-2 Nociceptive dorsalshornsneuron Inhibitoriskt interneuron Glycinreceptor + – COX-2 känslig

Indelning av analgetika Medel där den analgetiska effekten främst utövas perifert (dvs utanför CNS) t ex paracetamol och acetylsalicylsyra Medel där den analgetiska effekten främst utövas centralt (dvs i CNS) t ex morfin

Cyclooxygenase 1 is structurally very similar to cyclooxygenase 2 view parallel to membrane view normal to membrane heme ibuprofin membrane phospholipid bilayer the heme is at the peroxidase site cyclooxygenase-1 dimer viewed from two perspectives

NSAID Non-steroid antiinflammatory drug Hämmar COX-1 och COX-2 Effekter: Analgetisk effekt Febernedsättande Antiinflammatorisk effekt Obs! Ingen infektionshämmande effekt Tumörpreventiva effekter, försenar debut av Alzheimers sjukdom? Antiinflammatorisk effekt (ffa i högre doser)

Biverkningar Biverkningar ffa pga hämning av COX-1 Biverkningar från mag-tarmkanalen Magsårsblödningar Hudbiverkningar Njurgenomblödningen kan störas Cirka 5 procent av de patienter som har svår astma, får ett astmaanfall av att äta en enkel smärtstillande tablett. ASA ökar risken för Reyes syndrom hos barn och ungdom i samband med virussjukdomar, framförallt vattkoppor och influensa. Reyes syndrom är sällsynt. Symtomen utgörs av tecken på hjärnsvullnad och leverpåverkan, ibland med lågt blodsocker. Reyes syndrom uppkommer efter infektionen med illamående, kräkningar och trötthet. Därefter kan encefalopati med personlighetsförändringar, letargi, konfusion, kramper och koma och död uppkomma.

Kontraindikationer Ej till gravida Ej till astmatiker Ej till barn & ungdomar (under 18 år) med feber Överdosering: ändring av syra-basbalansen i kroppen Reyes syndrom

NSAIDs och paracetamol Salicylsyraderivat: Acetylsalicylsyra Diflunisal Pyrzolonderivat: Fenazon Anilider: Paracetamol Ättiksyraderivat: Indometacin o dyl Sulindak Diklofenak Ketorolak Aceklofenak Oxikamer: Piroxikam Tenoxikam Lornoxikam Meloxikam Propionsyraderivat: Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Coxiber: Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Övriga: Nabumeton Glukosamin

Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA)- klassiskt läkemedel Ex: Treo och Magnecyl Tillhör NSAID-preparaten (liksom ibuprofen (Ipren) och diklofenak (Voltaren)) Hämmar irreversibelt enzymet COX; COX1 ngt mer än COX2 Ffa perifer effekt (utanför CNS) Bättre analgetisk och antiinfl effekt än paracetamol Också aktiv metabolit-salicylsyra

Ättiksyraderivat: Ex: indometacin, diklofenak Ex: Indomee och Voltaren Tillhör NSAID-preparaten Hämmar reversibelt enzymet COX Ffa perifer effekt (utanför CNS) God antiinflammatorisk effekt

Propionsyraderivat : Ex: ibuprofen, naproxen, ketoprofen Ex: Ipren, Naproxen och Prodon Tillhör NSAID-preparaten Hämmar reversibelt enzymet COX; likvärdig COX1 och 2 effekt Låg inbindning till COX – lite biverkningar

Indikation Reumatisk smärta Huvudvärk Tandvärk Led och muskelsmärta Feber och förkylning Menssmärtor

Biverkningar Biverkningar ffa pga hämning av COX-1 Biverkningar från mag-tarmkanalen Magsårsblödningar Hudbiverkningar Cirka 5 procent av de patienter som har svår astma, får ett astmaanfall av att äta en enkel smärtstillande tablett. ASA ökar risken för Reyes syndrom hos barn och ungdom i samband med virussjukdomar, framförallt vattkoppor och influensa. Reyes syndrom är sällsynt. Symtomen utgörs av tecken på hjärnsvullnad och leverpåverkan, ibland med lågt blodsocker. Reyes syndrom uppkommer efter infektionen med illamående, kräkningar och trötthet. Därefter kan encefalopati med personlighetsförändringar, letargi, konfusion, kramper och koma och död uppkomma.

Kontraindikationer Ej till gravida Ej till astmatiker Ej till barn & ungdomar (under 18 år) med feber Överdosering: ändring av syra-basbalansen i kroppen Reyes syndrom

COX - 2 hämmare - Coxiber: Hämmar mer specifikt COX-2 Mindre magsårsblödningar Dyra preparat Säljs som t ex Celebra (celecoxib) och Arcoxia (etoricoxib) Flera coxiber indragna såsom Vioxx (rofecoxib) och Bextra (valdecoxib) Försiktighet vid etablerad ischemisk hjärtsjukdomoch/eller cerebrovaskulär sjukdom Dock inte mindre gastrointestinala besvär. Vioxx ® (rofecoxib) drogs in pga något ökad risk för hjärtinfarkt och stroke vid behandling. Valdecoxib också borta från marknaden pga allvarliga hudbiverkningar. Allvarliga hudreaktioner, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i klinisk användning vid behandling med NSAID inklusive celecoxib. Selektiva COX-2-hämmare minskar bildning av systemiskt (och därmed möjligen endotelialt) prostacyklin utan att påverka trombocyt-tromboxan. Den kliniska relevansen av dessa observationer har inte fastställts. Dosberoende risk för gastrointestinala biverkningar men mindre än konventionella NSAID Rofecoxib och celecoxib ökar risken för hypertension och kan vara förenat med en riskökning för hjärtinfarkt Bedömning av patientens riskprofil vid förskrivning av coxiberna

COX 2 Vioxx ® (rofecoxib) drogs in pga något ökad risk för hjärtinfarkt och stroke vid behandling Celebra® (celecoxib) visade på en trefaldigt ökad risk för stroke, hjärtinfarkt och död

COX-2 och kardiovaskulära effekter Blodkärlsvägg endotelcell  Ca2+/glattmuskel konstringerar Arakidonsyra PGH2 Prostacyclin (PGI2)  cAMP/glattmuskel relaxerar Thromboxane (TXA2) cAMP  aggregation  Ca2+  aggregation Trombocyt COX-2  syntes av PGI2 COX-1  syntes av TXA2 PGI2 kärldilatation PGI2 trombocytaktivering Tromboxan A2  kärlkonstriktion Klinisk relevans osäker Möjlig orsak? Trombocyt Glatt muskel Endotelcell Blodkärlsvägg NORMAL PGI2 TXA2 SKADA Selektiva COX-2-hämmare minskar bildning av systemiskt (och därmed möjligen endotelialt) prostacyklin utan att påverka trombocyt-tromboxan. Den kliniska relevansen av dessa observationer har inte fastställts. In mice bred to lack receptors for PGI2, FitzGerald and his colleagues showed that both the vascular response to injury and the corresponding activation of platelets were both markedly exaggerated. Similarly, mice that over-expressed receptors for TxA2 also produced these exaggerated effects. The effect was diminished when researchers either deleted the TxA2 receptor or blocked the receptor using an experimental drug. When the researchers deleted both the TxA2 receptor and the PGI2 receptor, it cancelled out the effect of inactivating the PGI2 receptor alone. The Cardiovascular Pharmacology of COX-2 Inhibition By Susanne Fries and Tilo Grosser ; 445-51

COX 2 konsensus Dosberoende risk för gastrointestinala biverkningar men mindre än konventionella NSAID Rofecoxib och celecoxib ökar risken för hypertension och kan vara förenat med en riskökning för hjärtinfarkt Bedömning av patientens riskprofil vid förskrivning av coxiberna Läkemedelsverket säger detta. Plaintiffs assert that as early as 1996, Merck knew of the role and function of prostacyclin in the human body. Moreover, as early as 1997, Merck knew that VIOXX ingestion had resulted in a significant decrease of a urinary metabolite of prostacyclin called PGI-M in its clinical trial patients. These results generated concern that COX-2 inhibition might suppress prostacyclin in the vasculature and negatively effect cardiovascular health. For the purposes of this paper, we will refer to this theory as the “prostacyclin hypothesis.” Before the FDA’s approval of VIOXX, Merck conducted animal studies to assess the relationship between COX-2 inhibition and prostacyclin production and adverse cardiovascular events. Merck later conceded to the FDA that these results were inconclusive. Rather than testing the prostacyclin hypothesis in actual patients, Merck tabled the issue. At the time of the drug’s approval, Merck was in a highly competitive race with another pharmaceutical company to get a selective COX-2 inhibitor to market. Thus, Merck ignored the prostacyclin theory and the dangers it represented. In August 2001, the Journal of the American Medical Association (JAMA) published a study by Drs. Mukherjee, Nissen and Topol. This study also showed an increased rate of cardiovascular events among VIOXX users. The author urged caution and further study, stating: Given the remarkable popularity of this new class of medications, we believe that it is mandatory to conduct a trial specifically assessing cardiovascular risk and benefit of their agents. Merck undertook no such study. Indeed, despite increasing concern about the potential risks of heart attacks and strokes for VIOXX users, no study was ever conducted that had cardiovascular safety as its primary endpoint or focus. Even Merck’s APPROVe trial, which ultimately led to withdrawal of the drug from market after the study demonstrated an increased cardiovascular risk for VIOXX, was primarily designed to test whether VIOXX helped reduce polyps in the colon.

Paracetamol Säljs som t ex Panodil och Alvedon Analgetisk effekt Febernedsättande Huvudsakligen perifer effekt

Paracetamol Irriterar inte mag-tarmkanalen Påverkar inte koagulationen Fångar upp och oskadliggör fria radikaler Möjlig inverkan på syntesen på prostaglandiner/leukotriener Påverkan på värmereglerande centra i hjärnan Fria radikaler ökar i mängd vid vävnadsskada. Paracetamol hämmar OH-- och O—radikaler.

Indikation Reumatisk smärta Huvudvärk Tandvärk Led och muskelsmärta Feber och förkylning Menssmärtor

Överdosering av paracetamol Leversvikt Motgift: acetylcystein (po eller par) Paracetamol-sulfat Paracetamol CYP N-acetyl-bensokinonimin Intressant är att patienter som behandlas med acetylcystein sjunker i protrombinnivå vilket kan förväxlas med leversvikt och förlängda behandlingstider. Vid överdoseringar kan konjugationsförmågan i levern mättas varefter en större andel av dosen metaboliseras oxidativt. Om glutationdepåerna töms vidtar irreversibel bindning av den reaktiva intermediärmetaboliten till levermakromolekyler. Vid överdosering mättas den normala metabolismen vilket leder till att den alternativa cytokrom P450 metabolismen får ökad betydelse. Kliniska symtom på leverskada manifesterar sig i regel först efter ett par dygn. Det är därför av största betydelse att antidotbehandling sätts in så tidigt som möjligt om leverskada efter toxiska doser skall kunna förhindras respektive begränsas. Acetylcystein, insatt inom 8-12 timmar, ersätter glutationbristen och ger ett gott skydd mot leverskador. Paracetamol-glukuronid + glutathion N-acetyl-bensokinonimin + glutathion Acetylcystein

Inbinding till COX 1 och 2 av oselektiva NSAIDs och coxiber

Analgetisk effekt av ibuprofen, paracetamol och placebo Effekten utvärderad på enkeldos vid dental postoperativ smärta (Cooper et al., J Clin Pharmacol 1989) 3 Ibuprofen 400 mg Smärtlindring (score 0-4) 2 Paracetamol 1000 mg 1 Placebo 1 2 3 4 5 6 Tid (timmar)

NNT för 50% smärtlindring (Acute Pain. Bandolier Extra, February 2003

NSAIDs och paracetamol - anlagetisk potens Pain Intensity difference (mm) Time (h) 30 40 50 2 3 4 Paracetamol 2x500 mg ASA ASA + para + koffein 2x250x200x50 mg

Patients with Events (Rates per 100 Patient-Years) Bekräftade trombosutlösta kardiovaskulära events Patients with Events (Rates per 100 Patient-Years) Rofecoxib N=4047 Naproxen N=4029 Relative Risk (95% CI) Event Category Confirmed CV events 45 (1.7) 19 (0.7) 0.42 (0.25, 0.72) Cardiac events 28 (1.0) 10 (0.4) 0.36 (0.17, 0.74) Cerebrovascular events 11 (0.4) 8 (0.3) 0.73 (0.29, 1.80) Peripheral vascular events 6 (0.2) 1 (0.04) 0.17 (0.00, 1.37) Source: Data on file, MSD, 2005

Två gener för COX-1 och -2 kan ge ett antal konstitutiva och inducibla COX protein med överlappande funktion

Opioider Substanser med morfinlika effekter (naturligt förekommande och syntetiska) Morfin det klassiska läkemedlet i denna grupp Central analgetisk effekt (i CNS) ”Opiat” och ”opioid” används dock ganska fritt med växlande betydelse för att dels beskriva receptorerna, och dels agonist- och antagonisteffekter av olika läkemedel ex v morfin och andra mediatorer som verkar på dessa receptorer. Opiat = strukturlik substans med morfin (ej syntetiska analoger eller peptider)

Areas of importance for Consciousness/Arousal A. Classical Sensory Afferents (CSA) B . Thalamus C. Ascending Reticular Arousal System (ARAS) D. Cortical Feedback

Centralnervösa banor

Ryggmärgsbanor

CSA ARAS RF Thalamus Ventral stream via reticular formation Dorsal stream via thalamus RF From Biological Psychology (7th ed.) Kalat Page 266 CSA

Touch S1 Brain Thalamus Medulla Brain stem DRG Spinal Cord R R

Pain S1 Thalamus DRG R Periaqueductal Gray (PAG) Substance P Brain Thalamus Brain stem Periaqueductal Gray (PAG) DRG Spinal Cord R Substance P & Glutamate

Descending Analgesia Circuit - Descending Analgesia Circuit GABA Opioid - Periaqueductal Gray (PAG) + + Raphe System 5-HT DRG R Spinal Cord

- Analgesi i ryggmärgen - + 5-HT Opioid neuron Presynaptic inhibition Postsynaptic inhibition Substans P

Analgesi i ryggmärg - + 5-HT GABA neuron Postsynaptic inhibition Substans P

Opiodreceptorer- -receptorn Flera subtyper finns Opioider stimulerar -receptorer  analgesi Endorfiner agonister på dessa receptorer CNS: Receptorerna finns i hjärnan och i ryggmärgen PNS: Receptorerna finns t ex i tarmen Finns presynaptiskt på primärafferenters terminaler i dorsalhornet i ryggmärgen. Opioider kan därför via dessa receptorer inhibera smärtimpulser. Finns i PNS i plexus myentericus i tarm och vas deferens

Opioideffekter Kraftig analgesi Psykiska effekter Obstipation (förstoppning) Andningsdepression (”andningshämning”)

Analgetika; opioider Opiater (naturliga opiumalkaloider): Morfin, Hydromorfin, Oxikodon, Kodein Fenylpiperidinderivat: Ketobemidon, Petidin, Fentanyl Difenylpropylaminderivat: Dextropropoxifen Oripavinderivat: Buprenorfin Övriga: Tramadol

Svaga opioider Kodein (Kodein Recip®) Dextropropoxifen (Doloxene®) Tramadol (Tramadol®) Indikation: måttlig till svår smärta Kombineras ofta med perifert verkande analgetika Illamående, dåsighet

Svaga opioider - kodein Omvandlas i levern till morfin Lägre potens än morfin Potentiellt beroendeframkallande Betydande underrapportering av kodeinberoende patienter föreligger. Ovanligt med dödliga kodeinförgiftningar. Bra i kombination med perifert verknade läkemedel som NSAID, paracetamol och ibuprofen

Svaga opioider -dextropropoxifen Besläktat med metadon Något svagare effekt än kodein Minskad förskrivning efter narkotikaklassificering Inget alkoholintag! Medlet verkar också på NMDA.-receptorn (såsom ketobemidon och metadon) som är sammankopplad med neuropatiska smärta, hyperalgesi, allodyni och hyperpati. Observerad beroendepotential. Sämre terapeutisk bredd Mindre obstiperande (förstoppande) än kodein

Svaga opioider - tramadol Anses ha opioidlik effekt via opioidgruppens receptorer Även andra centrala analgetiska effekter via noradrenalin och serotonin Många besväras av muntorrhet Analgetisk effekt uppkommer också via påverkan på monoaminupptaget i descenderande noradrenalin och serotoninbanor. Liknande biverkningsprofil som kodein och dextropropoxifen.

Tramadol och saliv Saliva (ml/min) Time (min) Götrick et al, 2004 15 30 Time (min) Day 1 Baseline Day 3 Dryness 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Saliva (ml/min) 45 60 75 90 105 Götrick et al, 2004

Starka opioider Morfin, Ketobemidon, Buprenorfin Morfin®, Dolcontin®, Ketogan® (alt vid nedsatt njurfunktion), Temgesic® Framställd från opiumvallmon Modersubstans samt metaboliten morfin-6-glukuronid

Starka opioider - Morfin Effekter: analgesi, dåsighet, ångestdämpning Förändrar smärtupplevelsen och höjer smärttröskeln Indikation: Svåra smärttillstånd såsom cancersmärta, trauma Med morfin kan patienterna registrera smärta men smärtan upplevs inte lika obehaglig eller hotande. Stora inidividuella variationer när det gäller känslighet för morfinets analgetiska effekt. Bättre effekt vid djupare somatisk och visceral smärta än vid ytliga somatiska smärttillstånd som smärta från ytliga sår och smärta från slemhinnor. Detta tror man beror på att morfin verkar effektivare på C-fibermedierad smärta än A-delta-medierad smärta. Fentanyl Plåster bra till cancerpatienter som har svårt att svälja. Ger en preoperativ anxiolys och sedation och verkar mycket kraftigt analgetiskt. .

Biverkningar - opioider Trötthet, dåsighet, nedsatt reaktionsförmåga, illamående, kräkningar, förstoppning, pupillminskning Illamående troligen via dopamineffekt i CTZ

Opioider - dosering Dosering- mycket individuell Toleransutveckling Beroendeframkallande- oftast av underordnad betydelse Andningsdepression- förekommer sällan i sjukvården

Opioider - admininstrationsformer Per oral Rektal Parenteral Transdermal Intrathecal

Opioidreceptorantagonist Naloxon Blockerar effekten av morfin på opioidreceptorerna Snabb effekt Används vid överdoseringar av opioider

Opioider - dosering för smärtlindring Relativ potens Oxykodon och morfin ungefär likvärdiga Oxykodon möjligen snabbare tillslag Ju längre behandlingstid, desto mindre skillnad i dosering (Davis et al., Support Care Cancer 2003)

Medicinering Centralt verkande läkemedel (starka opioider) + basmedicinering Perifert + centralt verkande läkemedel (svaga opioider) Perifert verkande läkemedel

Analgesi - konsten att inte lova för mycket Total smärtfrihet inte alltid möjlig att uppnå Mål i dessa fall: Att smärtan ska vara hanterbar I synnerhet cancersmärta Smärta upplevs olika