Koagulatinsrubbningar på IVA, DIC och andra svårtolkade tillstånd. Johanna Albert Anestesi o Intensivvårdsklinken Danderyds sjukhus AB Fjällgården i Åre 2005-03-14-16

Patofysiologi Hemostatisk balans koagulation (trombin) fibrinolys (plasmin) fibrinogen fibrin splitprodukter hämmare hämmare AT -2-antiplasmin Protein-C -2-macroglobulin Protein-S t-PAI

AT TFPI Endothelial cell HC-II PCa PS PC TM Hämmare i koagulationssystemet Tissue factor TFPI VII VIIa XI XIa AT IX IXa HC-II VIII VIIIa Endothelial cell PCa X Xa PS XIII V Va PC IIa II XIIIa TM Fibrin Fibrinogen

Tillstånd associerade med DIC Infektioner (Gram negativ sepsis) Trauma (spec skall trauma) Stor kirurgi (aorta aneurysm) Bränn skador Obstetriska komplicationer (abruptio placenta, preeclamsia, eclamsia, fostervattenemboli) Maligna tumörer

Scooringsystem för DIC Subcomittee on DIC of the Scientific and Standardization Comittee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Någon klinisk orsak till DIC? JA: fortsätt Nej: stopp Laboratorie tester trombocyter, INR, fibrinogen, soluble fibrin/D-dimer Fletcher B. Taylor, et al. Thromb Haemost 2001; 86: 1327-30

DIC diagnos 1  5=latent eller ej DIC  5=fulminant DIC 1. Fletcher B. Taylor, et al. Thromb Haemost 2001; 86: 1327-30 2. Översättning från förlängning av PT till INR, ÖL. Nils Egberg,Koagulationslab, KS

Utvärdering & frekvens DIC Klinisk misstanke 217 patienter, 660 mätningar Prevalensen 34% Korrelation DIC och 28 d mortalitet Sensitivitet 93% Specificitet 98% Positiv prediktet värde av ISTH DIC scoor är 96% Negativt prediktet värde av <5 for frånvaro av DIC är 97% Vanligast var att trombocyterna, INR D-dimer gav poäng. Bara 5,4 % av patienterna fick poäng för plasma fibrinogen, bara hos en patient blev detta poäng avgörande Korrelation mellan PC och antitrombin för positivt DIC scoor enl ISTH. Men ingen klar cut off gräns kunde urskiljas. Ingen av specialanalyserna kunde bättre eller säkrare ställa eller avfärda diagnos för DIC. Kamran et al. Crit Care Med 2004 Vol. 32 No 12

Laboratorietester Trombocyttal  APT-tid  INR  Fibrinogen  Antitrombin  Aktiverat protein C  Lösligt Fibrin  D-dimer 

Tolkningsproblem Parmetrar som ökar vid DIC: (D-dimer, SF, INR, APT-t) Utspädning maskerar en ökning Akutfas reaktanter (FVIII och fibrinogen) maskerar en konsumtion

Tolkningsproblem Parametrar som minskar vid DIC: (TPK, fibrinogen, AT, aPC) Äkta konsumtion eller en effekt av utspädning Minskad syntes t.ex. leversvikt (ger falsk intryck av konsumtion)

INR ökning Spädning Ökad konsumtion Kraftigt bristtillstånd (FVIII, FIX, FX, FXI, FV, protrombin=FII, fibrinogen) <15-30% av 100% Leversvikt (ger falsk intryck av konsumtion) Leverskada (alkohol, hepatit, svampförgiftning, chirros) Nyfödda och små barn har fysiologiskt förhöjda INR värden Svårt sjuka och prematura barn kan ha mycket kraftigt förhöjda värden

INR ökning Ärftlig brist (FVII) känsligt vid INR mätning Ärftlig brist (FX, FII) grav brist < 10-15% Antivitamin K behandling K-vit brist efter 7-10 dagar (parenteral-, enteral-nutrition, bredspektrum antibiotika, gallstas, diarré)

Åtgärder för normalisering av INR K-vitamin beroende koagulationsfaktorer och hämmare (FII, VII, IX, X, protein C och S) K-vitaminbehandling 0,5 mg iv, 1-2 mg, sc eller po (antibiotika?) Effekt efter 12-16-24 timmar, mycket fortare hos nyfödda Lagrad plasma 10 ml/kg (INR 3,0 till 2,1) Lagrad plasma 20 ml/kg (INR 3,0 till 1,6) Koagulationsfaktor konc till livshotande blödning (Beriplex, Prothromplex) 70 kgx20 ml=1400ml (~ 4 enheter)! Lagrad plasma/färskfrusen plasma Halveringstiden av koagulationsfaktoerer FVII 5-6 timmar FV 12 timmar FVIII 10-14 timmar Octostim ökar 2-3 gånger

46 AK mott i Sverige 42 451 patienter, 3 533 döda (all) 1,25 milj mätningar Alla 2,2 klaff 2,3 Odén o. Fahlén BMJ;325:2002

APT-tid; förlängning Ökning med 2-3 sek är patologiskt Bristtillstånd FXII, alla grader (ej blödningsrisk, trombosrisk!) Kraftigt bristtillstånd (FVIII, FIX, FXI, FX, FV, protrombin, fibrinogen) <15-30% Spädning ökar APT-tid Hematokrit <20 AK mot FVIII (malignitet, SLE, fosfolipid-AK; cardiolipin-AK, lupusantikoagulans) Leversvikt minskar synteskapaciteten (ger falsk intryck av konsumtion)

Antifosfolipid syndrom: AK mot fosoflipider som ger flera kliniska symptom Venös trombos Arteriell trombos Spontanaborter Trombocytepeni Ökning av APTT!  aktiveringen av PC  AT-heparin bindningen  TF på monocyter o endotel  adhesion (endotel, TPK)

Trombocytopeni: <150 x 109/L Konsumtion Toxiska effekter (alkohol, aromatiska substanser) Polycytemia vera Myelofibros Benmärgsrubbningar Benmärgssvikt Cytostatika behandling HIT (heparin inducerad trombocytepeni)

Heparin Inducerad Trombocytepeni HIT Heparin Inducerad Trombocytepeni Immunmedierad farmakologiskt orsakad trombocytepeni Orsakas av så väl UFH som LMH Arteriella och venösa tromboser (50% av HIT patienterna, inga i kontroll patienterna) Blödningar 85% (HIT), jmf 35 %(kontroll) 10 månader 33 beds IVA, cardivascular thorax IVA

Heparin Inducerad Trombocytepeni HIT Heparin Inducerad Trombocytepeni Diagnos: positiv trombocyt aggragations test AK mot heparin/PF4, ELISA Incidens 3% på ortopedpatienter Incidensen hos IVA patienter ?? Behandling byt till danaparoid natrium, Orgaran® 10 månader 33 beds IVA, cardivascular thorax IVA

Trombocytcyttransfusion En enhet höjer tpk ca 15-20 x 109/L Vaggas 20º, max 7 dagar 4-8 givare Kosnad ca 6000:-

Mäter primära hemostasen; Blödningstid: Mäter primära hemostasen; trombocytfunktion/antal och endotelfunktionen Normal BT < 420 sekunder ASA ökar med 0-100%, kan fortfarande vara inom normalgränserna men förlängd för individen. Predikterar mycket dåligt för blödningsproblem peroperativt, anamnes viktigare! Bra som effektvariabel vid behandling

Ökad blödningstid Trombocytepeni <50x109/L Trombocytfunktionsrubbningar Von Willebrants sjukdom Hematokrit < 25 Hypotermi: -trombocytfunktionen -koagulationsfaktorerna (enzymer) Kärldilaterande farmaka

Behandling Behandla primärorsaken Plasma Trombocyter vid blödning eller invasiva ingrepp Antitrombin Aktiverat protein C TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) Annat??? Novoseven Minska TF medierad aktivering av koagulationen (trombinbildningen) genom att återställa hämmarsystemet

E N D O T L

AT effekter Hämmar FIXa, FXa, XIa, XIIa och trombin  syntes och  konsumtion vid sepsis T1/2 60-70 h minskar till 12-18 h Binder till endotelet och frisätter prostacyklin Hämmar leukocytaktivering Brian L. Warren et al. Jama. 2001; Vol 286 No.15: 1869-78

Protein C aktivitet Hämmar FVa och FVIII Sänkt koncentration av PC hos septiska patienter (K-vit beroende, leversvikt) Binder till makrofager och monocyter (TNF) Sepsis binder PC till hämmare, minskar aktiveringen av PC Sepsis minskar tillgängligheten för TM Bernard GR, Vincent J-L et al. N Engl J Med 2001; 344: 699-709

Tissue Factor Pathway Inhibitor TFPI effekter Tissue Factor Pathway Inhibitor Hämmar TF/FVII  trombinbildning JAMA, July 9, 2003, vol 290,No 2.

Sepsis studier med olika hämmare; 28 dagars mortalitet KyberSept1without Heparin N = 698 Placebo 43,6% diff. 5,8% AT 37,8% p = 0,08 PROWESS2 N = 1680 Placebo 30,8% diff. 6,1% rhAPC 24,7% p < 0,01 TFPI 34,2% Placebo 33,9% p=0.88 Totalt var det relativ mortalitets reduktion för hela gruppen med 19% Subgruppsanalys för PROWESS studien ISTH DIC poäng scoor över 5 hade mycket större positiv effekt av APC Relativa riskreduktioenen38% jmf med scoor<5 s0m hade relitiv reduktiom 18%

PATIENTFALL Johanna Albert IVA DSAB

Recombinant koagulationsfaktor VIIa Fall 1: Novoseven® Recombinant koagulationsfaktor VIIa Hypertoni, hyperlipidemi Obehandlad lätt hypothyreos Angina pectoris sedan 8 månader, Tenormin, Zocord, Sorbangil, Trombyl Arbetsprov

Status före koronarangiografi Inga tecken till höger- eller vänstersvikt RR, 60 slag per min BT 160/90 mm Hg Koronarangiografi Tekniska svårigheter Ord: ASA, Plavix, Fragmin

Akutmottagningen Obehag hemma i ljumsken efter angiografin Söker kl 17 akut (4 d efter angiografi us), smärtor i nedre delen av buken, kan ej sträcka benet, Blek, kallsvettig, illamående, feber 38,5, inga CBS BT 120/80, puls 70, ömmar kraftigt i buken och höger ljumske CT buk

Status Akutmottagningen Hb 136-100, APTT 51, INR 1.0, TPK 304 Ringeracetat, 2 E-konc Plavix, Trombyl och Fragmin utsättes Hb x3 och BT & puls x 6 Octostim Till IVA kl 23

IVA dag 2 Stabil under natten och fm Hb 114, K 5.1, Na 133, Krea 112 Svårstucken vid provtagning Man har inte lyckats sätta artärkat i radialis under natten pga svårpalpabla pulsar. Ny CT kl 11 Kontrast

CT buk dag 2 Blödningen har inget samband med de stora kärlen, dvs det är inget aneurysm eller blödning från kärlet i hö ljumske. Nu har blodet i buken ökat, finns runt lever o mjälte Urinblåsan ligger dislocerad

IVA dag 2 Vårdavdelning? Dock ny provtagning med Hb och elektrolyter Kapillärt Hb 66 3 E-konc, TRC koncentrat Aträrnål, grimma, airlife, CPAP 23.00 K 4.5, Hb >100

IVA dag 2 + natten Intuberas kl 02 (agiterad, PaO2) EKG oförändr, hjärtenzymer ua E-konc 3 st, TRC 2 NovoSeven 300 E kl 03.30 (80g/kg)

IVA dag 3 På morgonen akut operation Cirk stabil under op 2 E-konc post op Post opertivt IVA, respirator Diprivan, Fentanyl Stabil under natten

IVA dag 4 Extuberas kl 13 CPAP 50%, Sat 94% Fragmin, låg dos

Fall 1: IVA dag 5 Under natten stigande syrgasbehov Hb stabil, god diures Tidigt på morgonen intuberas EKG pat R progression, troponin 95, CKMB 20 Hjärt-eko stillastående vänsterkammare NA, Dobutrex, Digitalisering, Simdax Pat går ad mortem kl 18 Obduktion GpIIbIIIa rec antagonist blockare Reopro abciximab

Fall 2: Xigris 54 årig man, gikt, NSAID Myalgi, ont i höften 1 v. Avfärgad avföring Lätt blödande tandkött Temp 36,2 95/50 Sat 89%/FiO2 55%

Fall 2: Xigris CT buk: ingen fri gas eller vätska, sammanfallna tarmar, lever+njurar ua. Ordentlig svullnad till vä i mjukdelarna längs bäckenväggen + glutealmuskeln. Infektion? Rtg pulm: Dålig inandning, Förtätning dorsalt; infiltrat/atelektas/vätska?

Laboratoriesvar Dag 0 1 2 3 ASAT 3,4 4,6 2,4 1,9 ALAT 1,3 1,2 0,7 0,6 Bili 230 177 257 APTT 32 32 65 66 INR 1,2 1,3 1,4 3,3 Fib 7,6 4,7 5,9 6,5 Leversvikt: metabol kapacitet? syntes kapacitet?

Laboratoriesvar Tid 0 8h 14h 21h 36h TPK 60 26 15 25 43 APTT 32 32 32 40 61 INR 1,2 1,4 1,3 3,3 Fib 7,6 4,7 4,3 D-d >10 1,9 1,7 1,6 AT 0,4 0,5 0,37 2 enheter TPK konc, 14 plasma, 2 E-konc

Laboratoriesvar Tid 0 4h 12 h sp 95% CPAP 70/% resp 70% pH 7,09 7,35 7,31 PCO2 4,7 4,8 5,7 PO2 6,7 12 12 BE -19 -5,5 -4,3 St bik 11 20 21 Sat 89% 96 96 Laktat 15 5,5 4,6 Respiratorisk svikt; metabol acidos, respirator behandling efter 12 h på IVA, ökat syrgasbehov.

Laboratoriesvar Tid 0 6h 12h Hb 175 127 117 EVF 54 38 35 LPK 54 12,7 CRP 405 276 Krea 415 358 372 Urea 27 27 28 Njursvikt: kontinuerlig hemodialys utan antikoagulantia

Behandling Vätska: akuten Antibiotika Tienam: akuten Cortison behandling: 1 h IVA Tribonat: 1 h IVA Repiratorbehandling: 11 h IVA 96 h Xigris behandling: 19 h IVA

Behandling Prisma behandling start: 30 h IVA 12 dagars Prisma behandling Inotropa droger: NA, Dobutrex Cordarone vid VF MOF njursvikt, leversvikt, cirkulationssvikt

Fall 2: Xigris Blododl: Staphylococcus Aureus Många ab byten efter odl svar under vårdtiden Svampsepsis (Diflucan) Oral herpes infektion (Acyklovir) Pat går at mordtem efter 1 mån. Cirkulationsstillestånd.

Fall 3: AT behandling Frisk 20 årig man Feber och huvudvärk Ont i halsen och parestesier i ett ben NPH odlas, antibiotika po, VC Söker infektionskliniken DS senare samma dag BT 100/60 Ekymoser på bägge benen Misstänkt meningokockesepsis Till IVA Odlas, iv antibiotika,

Laboratoriesvar Dag 0 1 2 3 TRC 102(0) 45(2) 60(1) 80(1) SF 126(3) 90(3) 25(2) <10(0) INR 1,7(2) 1,8(2) 1,4(1) 1,2(0) Fib- 0,5(1) 1,6(0) 1,4(0) 2,3(0) Summa: 6 7 4 1 AT 65 84 74 87 ATiv 3000 1500 200 1500

Laboratorie svar Dag 0 1 2 3 4 pH 7,29 7,15 7,36 7,45 7,42 PO2 10,1 9,1 9,4 9,31 11,6 BE - 9 -10 -5 -2 -2 Respiratorisk svikt, metabol acidos: ökat syrgasbehov och respirator under 3 dygn

Laboratorie svar Dag 0 1 2 3 4 Krea 95 168 206 209 199 Urea 8 10 18 20 17 Njursvikt: ingen dialys behandling, diures stöttades med furosemid iv.

Laboratoriesvar Dag 0 1 2 3 4 ASAT 0,5 1,6 1,4 2,3 2,0 ALAT 0,7 1,8 1,5 1,9 2,1 INR 1,7 1,8 1,4 1,2 1,1 Leversvikt, mild: minskad kapacitet för syntes och metabolisering?

Fall 4: Xigris 75 årig engelsk kvinna Lindrig hjärtsvikt Nydiagnostiserad DM, b-gluc 44 VC pga hosta, heshet Akuten 1 v senare

Fall 4: Xigris Fullt vaken men trött Temp 39,5 Dyspné, AF 33/min Sat 80%, FiO2 38% Puls 138/min BT 105/55 Diagnos bilat pneumoni och hjärtsvikt Till IVA

Laboratoriesvar Dag 0 Behandling CRP 250 Tienam, Ciproxin LPK 0,9 Infusioner: NaCl, Insulin, K, NA, Dobutamin Hjärt EKO:  rörlighet VK, tricuspidalis insuff Hjärtkatetisering: CO ua, låg resistans

Laboratoriesvar Tid 0 IVA 12 h sp 5L O2 CPAP 90% Resp 100% pH 7,41 7,34 7,1 pCO2 3,33 4,8 11 pO2 6,9 8 11 BE -7 -6 -8 St.bik 18 20 18 Sat 89 90 94 Laktat 6,2 5 2 Respiratorisksvikt, metabol acidos med Respiratoriskkompensation övergår i resp acidos CPAP PEEP +5 CO2 stiger tröttare och tröttare Intub resp PEEP +10 Tribonat efter intubationenn Rätt? Fel?? Bukläge med god effekt

Laboratoriesvar Tid 0 7h TPK 169 APTT 40 44 INR 1,3 1,2 D-dim 5,7 9 Fib 9,2 9,7 Leverprover Njurprover Leverprover helt ua ASAT0,77 ALAT 1,3 Bili 20 Njurprover krea129 Urea 15

Fall 4: Pneumococc sepsis MOF: Lungor Hjärta Benmärg Njursvikt efter 1 vecka på IVA Neurolgi (post IVA syndrom) Lämnar IVA men återkommer Går ad mortem efter 4 v Xigris behandling efter 18 h på IVA