ÄR DET NÅGON MENING ATT ANVÄNDA PARACETAMOL? Jan G. Jakobsson Leg Läk, Med Dr, Docent Karolinska Institutet Karolinska Sjukhuset Sabbatsberg Närsjukhus Stockholm mail: jan.jakobsson@ki.se

Kvalitet postoperativt Smärta < 3 PONV ?!? Tidig mobilisering Kunna äta & dricka

Läkemedelsverket allmänt kring läkemedelsval

Paracetamol inom postoperativ smärtbehandling All medel och tekniker (med rimlig/hög säkerhet) som kan bidra till att bibehålla en god smärtlindring men också minska behovet av opioider är av värde. Prof H Kehlet BJA 2005

Ett bra läkemedelsval God effekt God & bred dokumentation

Postoperativ smärtbehandling McQuay et al BMJ 1997

REVIEWER'S CONCLUSIONS: Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004602. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Single doses of paracetamol are effective analgesics for acute postoperative pain and give rise to few adverse effects.

Ett bra läkemedelsval 3. Få bi-/sidoeffekter Tolereras väl i kliniska doser

Vs. placebo - illamående

Vs. placebo - yrsel

Ett bra läkemedelsval 5. Kan kombineras med andra läkemedel Har gynnsamma effekter i kombination med andra preparat

It may be appropriate to combine paracetamol with NSAIDs Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. CONCLUSION: Paracetamol is a viable alternative to the NSAIDs, especially because of the low incidence of adverse effects, and should be the preferred choice in high-risk patients. It may be appropriate to combine paracetamol with NSAIDs Hyllested et al Br J Anaesth. 2002 Feb;88(2):199-214.

..en smärtsignal

Multimodal analgesi

Multimodal analgesi … kombinera analgetika med olika verkningsmekanism och sidoeffektsprofil i syfte att ge en god effekt med minsta möjliga förekomst av bi/sidoeffekter

Anaesthetic service for the new millennium The perioperative multi-modal approach

Intraoperativ multimodal analgesi Marcain då såret sluts Inhaled anestesi Fentanyl vid inductionen Xylokain före incision

Postoperativ multimodal analgesi opioids I.v. oralt NSAID / Coxibs paracetamol intravenöst oralt

Paracetamol Verkningsmekanism Biverkningar Preparat Övervägande perifert verkande, exakt mekanism oklar Biverkningar Mycket få biverkningar i kliniska doser Överdosering kan leda till leverskada Preparat Paracetamol, Tabletter, brustabletter, Suppositorier, mixture och intravenös beredning

Perifert verkande analgetika steroider Centrala effekter ASA, NSAID’s ? paracetamol ?

Farmakodynamik Den analgetiska effekten sammanhänger troligen med att paracetamolmolekylen kan fånga upp och oskadliggöra fria OH-- och O--radikaler, som bildas vid till exempel en vävnadsskada.

Farmakodynamik Paracetamol hämmar inte enzymet prostaglandinsyntetas (vilket NSAID gör). Det är dock möjligt att den analgetiska effekten till en del kan förklaras genom annan inverkan på syntesen av prostaglandiner och leukotriener.

Farmakodynamik Den antipyretiska effekten beror på påverkan på värmereglerande centra i CNS, varigenom värmeavgivningen ökar. Paracetamol påverkar inte trombocytaggregation eller blödningstid. Paracetamol tolereras i allmänhet väl av patienter med överkänslighet mot acetylsalicylsyra.

New perspectives on paracetamol ... at the same time, there is great interest in the mechanisms of the therapeutic actions of paracetamol and its effects on the different isoforms of cyclo-oxygenase. Prescott LF. Drugs. 2003;63 Spec No 2:51-6.

Biverkningar (FASS 2005) Vanliga (>1/100) Övriga: Rodnad av rektalslemhinnan (gäller suppositorier). Sällsynta (<1/1000) Allmänna: Allergisk reaktion. Hud: Exantem, urtikaria, angioödem. Lever: Leverskada. Urogenital: Kreatininstegring.

Biverkningar (FASS 2005) Leverskada vid användning av paracetamol har uppträtt i samband med alkoholmissbruk. Vid långtidsanvändning kan risken för njurskador inte helt uteslutas.

Acetylsalicylsyra Verkningsmekanism Biverkningar Preparat Övervägande perifert verkande, Hämnig/blocker av bildandet av prostaglandiner, leukotriener och tromboxan Biverkningar Mag besvär, gastrit, ulcus Ökad blödningsbenägenhet Överdosering kan leda till alvarig intoxikation Preparat ASA Tabletter, brustabletter, Suppositorier, mixture

Nonsteroidala antiinflammatoriska medel NSAID Verkningsmekanism Övervägande perifert verkande, Hämnig/blocker av bildandet av prostaglandiner, leukotriener och tromboxan Biverkningar Mag besvär, gastrit, ulcus Ökad blödningsbenägenhet Överdosering kan leda till njurpåverkan, leverpåverkan Preparat NSAID Tabletter, brustabletter, Suppositorier, mixture och intravenösa beredningar

COX-II inhibitors Nussmeier N. at al. N Engl J Med. 2005 Feb 15

Selektiva COX-II-hämmare Coxiber Verkningsmekanism Övervägande perifert verkande, Hämnig/blocker av bildandet av prostaglandiner, leukotriener utan nämnvärd påverkan på tromboxanbildningen Biverkningar Mag besvär, gastrit, ulcus Misstänks kunna öka risken för kardiovaskulära events, AMI, stroke etc. Preparat Tabletter, brustabletter, Suppositorier, mixture

Morfinpreprat morfinanaloger Verkningsmekanism Biverkningar Preparat Företrädesvis centrala effekter inom hjärna och ryggmärg, effekter på opiatreceptorerna Biverkningar Rikligt med bieffekter Gastrointestinala Illamående, förlångsammad GI-passage Andningspåverkan respiratorisk depression Allmän sedering Urinretention Gallkolik ….. Preparat morfinanaloger Tabletter, mixture, plåster och intravenös beredningar

NMDA-blockerare Verkningsmekanism Biverkningar Preperat Blockerar/hämmar NMDA transmissionen Biverkningar Hallucinationer, mardrömmar, Sympatikusstimulering Preperat Ketamin injektionsberedning

Farmakokinetik Metabolism: Paracetamol metaboliseras främst i levern via två huvudvägar: glukuronidkonjugering och sulfatkonjugering. Den sistnämnda vägen blir snabbt mättad vid doseringar överskridande terapeutisk dos. En liten del (mindre än 4%) metaboliseras av cytokrom P450 till ett reaktivt intermediat (N-acetylbensokinonimin) som under normal användning snabbt detoxifieras av reducerat glutation och utsöndras via urinen efter konjugering med cystein och merkaptursyra. Vid en kraftig överdosering ökar dock mängden av denna toxiska metabolit.

Metabolism Ok metabolism ! ”toxisk metabolism”

Farmakokinetik Elimination: Metaboliterna av paracetamol utsöndras huvudsakligen i urinen. 90% av den administrerade dosen utsöndras inom 24 timmar främst som glukuronidkonjugat (60–80%) och sulfatkonjugat (20–30%). Mindre än 5% elimineras oförändrat. Halveringstiden i plasma är 2,7 timmar och total clearance är 18 l/timme.

Anestesi 2000 – Intensitet Smärta/smärtstimulering Tid……..

Anestesi 2000 – morfin preparat “Gold Standard” Intensitet opioid Preemtivt.. eller bara så att terapeufiska koncentrationer finns vid den tidpunkt smärtstimuleringen påbörjas Smärta/smärtstimulering Tid……..

Anestesi 2000 – Lokal eller regional bedövning Intensitet lokalanestetika Tid……..

Anestesi 2000 – GA - Lokal eller regional bedövning + MAC Intensitet opioid lokalanestetika Tid……..

Anestesi 2000 – Multi-modal approach Intensitet opioid lokalanestetika Perifertverkande analgetika Tid……..

Anestesi 2000 – Multi-modal approach Intensitet opioid lokalanestetika Perifertverkande analgetika Tid……..

Paracetamol Första dos Tidpunkt för 1:a dos? Hur skall det ges? När, före, under eller efter? Hur skall det ges? Iv bättre än oralt? Rektal! Storlek av 1:a dos? Högre dos bättre än “normal”? Var går gränsen säker dos?

Perifert verkande analgetika Paracetamol 1 gram x 4 Startdos; 20 -30 mg/kg Max effekt Maxdos Sämre resorption rektalt

Efter op Stående behandling Tilläggsbehandling- ”rescue behandling” Paracetamol NSAID Coxib Oral opiat Tilläggsbehandling- ”rescue behandling” opioid iv. Oral opiat

Paracetamol Terapeuftisk plasma koncentration; 10 - 20 mg/ml 66 - 122 mol/l

Biotillgänglighet beroende av administrationssätt 122 66

Early bioavailability of paracetamol after oral or intravenous administration. Holmer Pettersson P, Owall A, Jakobsson J. Acta Anaesthesiol Scand. 2004 Aug;48(7):867-70.

Rektalt tillfört paracetamol

Oralt tillfört paracetamol; vanlig tablett eller ZAP tablett 2 gr 1 gr

Oralt tillfört paracetamol; vanlig tablett eller ZAP tablett eller iv Oralt tillfört paracetamol; vanlig tablett eller ZAP tablett eller iv. prodafalgan 2 gr prodafalgan 1 gr

Supp eller brus ? 2 gr 1 gr 2 gr 1 gr

Supp, brustablett eller intravenöst perfalgan 2 gr 1 gr 2 gr 1 gr

Prodafalgan vs perfalgan

Biotillgänglighet beroende av administrationssätt

Terapeuftisk koncentration, inom 20 minuter

Oralt paracetamol ger ett osäkert upptag

Plasma koncentrationer för och efter 4:de dosen

Intravenös vs rektalt paracetamol thoraxkirurgi

Intravenous acetaminophen (paracetamol): comparable analgesic efficacy, but better local safety than its prodrug, propacetamol, for postoperative pain after third molar surgery. Significant effects versus placebo (P < 0.01) were obtained with both active treatments on pain relief, pain intensity difference on a 100-mm visual analog scale, and on a categorical scale (except for propacetamol at 6 h). No significant differences were noted between active groups except at 1 h. Six-hour weighted sums of primary assessments showed significantly better efficacy than placebo (P < 0.0001) and no difference between active treatments. Median stopwatch time to onset of pain relief for active treatment was 6-8 min after infusion start. Moller P. et al. Anesth Analg. 2005 Jul;101(1):90-6,

Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery. RESULTS: The onset of analgesia after propacetamol was shorter (3 min for bolus administration, 5 min for 15-min infusion) than after oral acetaminophen (11 min). Active treatments were significantly better for all parameters (pain relief, pain intensity, patient's global evaluation, duration of analgesia) than placebo (P<0.05). Moller PL. Et al.Br J Anaesth. 2005 May;94(5):642-8.

Efficacy and safety of single and repeated administration of 1 gram intravenous acetaminophen injection (paracetamol) for pain management after major orthopedic surgery. The intravenous acetaminophen and propacetamol groups differed significantly from the placebo group regarding pain relief from 15 min to 6 h (P < 0.05) and median time to morphine rescue (intravenous acetaminophen: 3 h; propacetamol: 2.6 h; placebo: 0.8 h). Sinatra et al Anesthesiology. 2005 Apr;102(4):822-31.

Efficacy and safety of single and repeated administration of 1 gram intravenous acetaminophen injection (paracetamol) for pain management after major orthopedic surgery. Intravenous acetaminophen and propacetamol significantly reduced morphine consumption over the 24-h period: The total morphine doses received over 24 h were 38.3 +/- 35.1 mg for intravenous acetaminophen, 40.8 +/- 30.2 mg for propacetamol, 57. 4 +/- 52.3 mg for placebo, corresponding to decreases of -33% (19 mg) -29%(17 mg) for intravenous acetaminophen and propacetamol, respectively. Sinatra et al Anesthesiology. 2005 Apr;102(4):822-31.

Intravenous acetaminophen reduced the use of opioids compared with oral administration after coronary artery bypass grafting. The intravenous group received less opioids than the orally treated group, 17.4 +/- 7.9 mg 22.1 +/- 8.6 mg (p = 0.016). PONV incidence and VAS scores did not differ. 50 of 77 patients reported VAS scores >3 with no difference between groups. Pettersson P. Et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005 Jun;19(3):306-9.

Kliniska effekter

Morfin konsumtion Ca. – 20 %

Smärta (VAS)

PONV

Sedation

Urinretention

Sammanfattning

Intravenös vs oral paracetamol 1 gr x 4 vid hjärtkirurgi + PCA

En enkel & strikt behandlingsplan..

Behandlingstrappa Lokalbedövning i sårområdet

ÄR DET NÅGON MENING ATT ANVÄNDA PARACETAMOL? Ja paracetamol har en klar plats inom postoperativ smärta

ÄR DET NÅGON MENING ATT ANVÄNDA PARACETAMOL? Ja paracetamol har en klar plats inom postoperativ smärta

Paracetamol 1 gr x 4 oralt så fort det går iv. tidigt postoperativt Supp är ett mindre bra alt. .. är en del av multimodal analgesi

Paracetamol - Kostnad Pris/ 1 gr SEK 1 gr x 4 Tablett 0.96 4 Brustablett 1.80 7.20 Supp. 2.44 9.80 Iv. 62.50 250

Kan man få ut mer av paracetamol…

Analgesic efficacy and safety of intravenous paracetamol (acetaminophen) administered as a 2g starting dose following third molar surgery. The analgesic efficacy of a 2g starting dose of IV paracetamol was superior over the recommended dose of 1g in terms of magnitude and duration of analgesic effect for postoperative pain following third molar surgery, with no significant difference between groups regarding safety. Juhl G et al Eur J Pain. 2005 Aug 4;

                                                                                                   Morphine-sparing Effect of Acetaminophen in Pediatric Day-case Surgery Korpela, Reijo MD; et al Anesthesiology: Volume 91(2) August 1999 pp 442-447

Morphine-sparing Effect of Acetaminophen in Pediatric Day-case Surgery Korpela, Reijo MD; et al Anesthesiology: Volume 91(2) August 1999 pp 442-447                                                                                                     

vid postoperativ smärtbehandling Paracetamol vid postoperativ smärtbehandling Ja 1 gr x 4, i första hand oralt, om patienten inte kan ta tabletter är intravenös tillförsel att rekommendera Tack för er uppmärksamhet

Före op Information Patienten skall vara informerad omkring ingreppet, dess risker och vad som kan beskrivas kring det postoperativa förloppet ..en informerad och ”motiverad patient” är lättare att sköta och erbjuda god vård än en orolig och rädd person

Före/under op Ge lämpliga läkemdel i rimlig dos med avseende på Ingreppets art Patientens vikt, ålder och status Ge läkemedlet/läkemedlen i tid och i en beredning som medför att patienten har terapeutiska koncentrationer i “målorganet/målvävnaderna” innan ingreppet/smärtan börjar.

Efter op Följ patienten med upprepade frågor kring smärta och obehag VAS en naturlig del av den postoperativa vården Se till att patienten har tillgång till smärtbehandling så att era kvalitetsmål uppnås