Depressionsbehandling Del 2

Box plot indicating the internal jugular venoarterial 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) concentration gradient in healthy subjects and in unmedicated patients with major depressive disorder (MDD) Barton, D. A. et al. Arch Gen Psychiatry 2008;65:38-46. Copyright restrictions may apply.

Internal jugular venoarterial 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) concentration gradient in patients with major depressive disorder before and after selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) therapy Barton, D. A. et al. Arch Gen Psychiatry 2008;65:38-46. Copyright restrictions may apply.

Serotonintransportör-polymorfism och uppväxtförhållanden Caspi et al. Nature Reviews Neuroscience 7, 583–590 (July 2006) | doi:10.1038/nrn1925

Stressande livshändelser som utlösande faktor för depressioner: Påverkas av: (1) genen för serotonintransport-molekylen (2) kön kort ♀ kort ♂ lång ♀ lång ♂ Kendler, K. S. et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:529-535. Copyright restrictions may apply.

Risk för depression uppdelat på: kön (män vs kvinnor) genotyp för 5-HTT (SS vs LS and LL) Grad av långsiktigt hot utifrån upplevda livshändelser: Inget hot Mindre grad av hot Måttlig grad av hot Svårt, långsiktigt hot Kendler, K. S. et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:529-535. Copyright restrictions may apply.

Imipramin/ Tofranil Tricykliska antidepressiva Serotonin- upptags- hämning Klomipramin/ Anafranil Imipramin/ Tofranil Amitriptylin/ Saroten/ Tryptizol Multipel receptor- blockad Sensaval Concordin Pertofrin Tymelyt Redan på 1960-talet började man utveckla tricykliska antidepressiva (TCA) med olika specificitet. Amitriptylin har starkare receptorblockad (RB) i förhållande till upptagshämning, nortriptylin och protriptylin har starkare noradrenalin-upptagshämning (NRI) och klomipramin har starkare serotoninupptagshämning (SRI). Även om alla dessa medel var effektiva mot depression, så hade de vissa skillnader i sina effekter, och särskilt kunde detta visa sig när man prövade medlen på andra indikationer, t.ex. fobier och smärttillstånd. Betydelsen av dessa specificiteter kan sammanfattas i kliniska termer: RB (typiskt för amitriptylin) ger sömnförbättrande, sederande och aptit-stimulerande verkan. Även effekt mot smärttillstånd som t.ex. fibromyalgi kan ligga här. NRI (typiskt för protriptylin, men även nortriptylin och lofepramin) ger aktiverande, stimulerande, hämningslösande verkan. Kan även bidraga till effekt vid neurogen smärta. Erfarna kliniker har hävdat att åtminstone vissa av dessa medel, via sin aktiverande verkan, kan öka risken för suicidhandlingar, innan depressionen hunnit hävas. SRI (typiskt för klomipramin) bidrager till förstärkt klinisk effekt mot panikattacker, fobier och tvångsfenomen. Dessa kliniska särdrag inspirerade till framtagande av mera renodlade preparat enligt dessa utvecklingslinjer. NA- upptags- hämning Upptagshämning—i förhållande till—Receptorblockad M Humble -98 4

Serotonin- upptags- hämning Multipel receptor- blockad NA- upptags- Cipralex Citalopram/Cipramil Paroxetin/Seroxat Fevarin Sertralin/Zoloft Fluoxetin/Fontex SSRI Serotonin- upptags- hämning SSRI Multipel receptor- blockad Klomipramin/ Anafranil Efexor SNRI Saroten/ Tryptizol Mirtazapin/Remeron Mianserin/Tolvon Cymbalta TCA Aurorix MAO- hämning Reductil Sensaval MAOI Edronax Strattera NRI Maprotilin/ Ludiomil NA- upptags- hämning Voxra NA- frisättning M Humble -98 2

Imipramin/ Tofranil Ökar glukokortikoid-receptorns känslighet Cipralex Citalopram/Cipramil Paroxetin/Seroxat Fevarin Sertralin/Zoloft Fluoxetin/Fontex SSRI Ökar glukokortikoid-receptorns känslighet SSRI Klomipramin/ Anafranil Efexor SNRI Imipramin/ Tofranil Surmontil Mirtazapin/Remeron Mianserin/Tolvon Saroten/ Tryptizol Cymbalta Aurorix MAO- hämning RBA Sensaval Edronax Maprotilin/ Ludiomil NARI M Humble -98 2

Imipramin/ Tofranil Potentierar endorfinmekanismer Cipralex Citalopram/Cipramil Paroxetin/Seroxat Fevarin Zoloft Fluoxetin/Fontex SSRI Potentierar endorfinmekanismer SSRI Klomipramin/ Anafranil Efexor SNRI Imipramin/ Tofranil Surmontil Mirtazapin/Remeron Mianserin/Tolvon Saroten/ Tryptizol Cymbalta Aurorix MAO- hämning RBA Sensaval Edronax NRI Maprotilin/ Ludiomil NARI M Humble -98 2

Hypotes om antidepressivas effekter Antineurotikum = Serotoninupp- tagshämning SRI ”Depressioner” = en blandning av neurotiska och melankoliska tillstånd som samspelar med omgivande miljö och somatiska faktorer Symptom- dämpande behandling =ReceptorBlockerande Antidepressiva Antimelankolikum = Noradrenalin-upp- tagshämning + dop- amineffekter NaRI

Är behandlingen optimalt genomförd? Vid läkemedelsbehandling: Tillräcklig duration? Tillräcklig dos? Tillräcklig koncentration? Tillräcklig compliance? Patient-läkarrelation

Läkaren som behandling McKay et al Läkaren som behandling McKay et al. 2006, J Affective Dis N = 112, BDI Varians ber. av läkemedel: 3,4%, psykiater 9,1%

Behandlingsfaser vid depression 17. Behandlingsfaser vid depression Bilden beskriver sjukdomsförloppet vid farmakologisk behandling av depression. Bilden är hämtad från DJ Kupfer. “Long-term treatment of depression”. J Clin Psychiatry, 1991:52 (Suppl):28-34. På Y-axeln anges svårighetsgraden av depressionen från normalt stämningsläge (frisk) till kliniskt signifikant depression. Den streckade linjen anger övergång från enstaka depressionssymtom, såsom nedstämdhet och sömnsvårigheter, till ett sjukdomstillstånd där DSM-IV kriterierna för egentlig depresion är uppfyllda. Ca två veckor efter insatt antidepressiv behandling kan man vanligen avläsa behandlingssvar (respons). I kliniska studier definieras detta som en 50%-ig reduktion på HAM-D-skalan. Tillfrisknandet kan ske inom loppet av några månader och i bästa fall uppnås symtomfrihet (remission). Efter en längre tids symtomfrihet kan man tala om att patienten är återställd (recovered). I vissa fall avviker förloppet så att patienten trots antidepressiv behandling åter försämras efter några veckors symtomlindring, eller att patienter efter en period av symtomfrihet får ett nytt återfall i depression (relapse). Patienten kan också efter en längre tid (månader-år) återinsjukna (recurrence) i en ny depressiv period. På X-axeln beskrivs den farmakologiska behandlingen över tid. För att minska risken för återfall bör behandlingen utsträckas till minst ett halvt år (underhållsbehandling=continuation treatment). Om patienten anamnestiskt vid tidigare behandlingsperioder återfallit i depressiva perioder finns anledning att överväga profylaktisk behandling (maintenance treatment) under ett eller flera år. Man eftersträvar således i behandlingen av depression inte bara respons utan i första hand symtomfrihet (remission). Att ha blivit återställd innebär att patienten har kunnat återgå till sin normala sociala funktionsnivå, att de subjektiva symtomen har klingat av och att yrkesmässig och social kompetens och kapacitet normaliserats. Dessa effekter måste fångas upp och utvärderas med hjälp av andra än de klassiska depressionsskalorna. Exempelvis kan SASS- och GAF-skalorna samt anhörigrapporter indikera hur patienten svarat på behandlingen och om en normalisering skett. Ref.: Kupfer, Physician Postgraduate Press 1991 7

Några ex tempore- och naturläkemedel Inositol – naturlig sockerart som fungerar som second messenger i neuron. 6 gram x 2 har dokumenterad antidepressiv effekt L-tryptofan – aminosyra som är prekursor till serotonin. Kan potentiera andra antidepressiva. Motverkar depression och andra symptom orsakade av b-blockerare. Pikasol forte – fiskolja med hög halt av w3-fettsyrorna EPA och DHA. Kan förbättra effekten av antidepressiva hos dem som sällan äter fet fisk.

Thyreoideahormoner vid depression Oklar verkningsmekanism, komplicerade teorier bakom Endast T3 (Liothyronin) dubbelblint dokumenterad Doseras 5-50 mg/d i gradvis ökande dos T4 i högdos (Levaxin 0,25-0,50 mg/d) har testats med viss effekt vid ”rapid cycling”

SSRI + T3, öppen studie G. Abraham et al. 2006, J Affective Dis 12 patienter Ter.res. II-IV SSRI minst 6 v Euthyreoida Normal TRH-stim. T3 25-50 mg/d, 3 v Dr-out, ångest, agit.: 1 Respons: 5/12 Remission: 3/12

Dubbelblind jfr 25 mg T3 vs placebo som tillägg till olika antidepressiva Pasternak et al. 2008

Flera medicinska faktorer Thyreoideastörningar Kortikosteroider Endogena: depression Exogena: hypomani – psykos Gestagener (t ex Depot Provera) Betablockerare (även ögondroppar!) Interferonbehandling Brist på B-12, folsyra, D-vitamin m.m., m.m. Malabsorbtion (glutenenteropati etc.) Kleine-Levins syndrom

Lifetime psychiatric disorders on Sardinia Carta et al Lifetime psychiatric disorders on Sardinia Carta et al. J Psychosomat Res 2002+3

Testosteron vid refraktär depression Pope et al. Am J Psychiatry 2003 24/56 män med refraktär depression hade S-testosteron < 350 ng/dl = 12,1 nmol/L 22 män (ˉ 49år), normalt PSA Randomiserad studie, testo-steron 100 mg/d, 8 veckor, tillägg till tidigare AD-beh. Signifikant bättre än placebo på Ham-D och CGI-S Biv: 1 miktionssvårigheter

25 mg zink vs placebo som tillägg till TCA eller SSRI vid egentlig depression (N=14) Nowak G et al. 2003

Kvinna 89 år boende med frisk make Deprimerad och ångestfylld sedan flera år SSRI utan effekt Ej demens, B12 gränsvärde MMA normalt Maken utbytt mot kopia Capgras’ syndrom B12-inj. + folsyra + låg dos Seroquel Frisk till 90-årsdagen!

Kan depressioner botas genom att åtgärda ”den bakomliggande orsaken”? Män med långvarig (genomsnitt 5,7 år) impotens och sam-tidig depressivitet De som fick till-baka potensen minskade 63% i Ham-D-poäng Oväntat? Seidman et al. Am J Psychiatry 158:10, oktober 2001

Glutamat: stor spridning i hjärnan men hittills förbisett Sedan 50-talet har psykofarmako-logins huvudområde varit monoaminer Peptider etc. har huvudsakligen blivit besvikelser Kommer glutamat också att bli det?

Glutamat/GABA kvoten är förhöjd vid depression

Ketamin som antidepressivum? Dissociativt narkosmedel (funnits länge) Sänker smärtkänslighet och medvetande men ej blodtryck och respiration Ofta använt i akutkirurgi, barnkirurgi, katastrofmedicin och hästkirurgi I lägre doser analgetiskt, euforiserande Kan ge hallucinationer Förekommer på drogmissbruksmarknaden

Randomized trial of ketamine in treatment-resistant Major depression Zarate et al. Arch Gen Psychiatry Aug 2006 18 terapiresistenta patienter Dubbelblind cross-over Infusion 0,5 mg/kg under 40 min. Effekt inom några timmar Höll i sig 4-7 dagar 29% remission

Change in the 21-item Hamilton Depression Rating Scale28 (HDRS), Brief Psychiatric Rating Scale31 (BPRS) positive symptoms subscale, and Young Mania Rating Scale32 (YMRS) scores over 1 week (n = 18) Zarate, C. A. et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856-864. Copyright restrictions may apply.

A, Proportion of responders (50% improvement on 21-item Hamilton Depression Rating Scale28 [HDRS]) to ketamine and placebo treatment from minute 40 to day 7 postinfusion (n = 18) Zarate, C. A. et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856-864. Copyright restrictions may apply.

Medarbetare i Malmö Jonas Åkeson Johan Undén anestesin

Verkar via AMPA-receptorn?

Riluzole (Rilutek) Godkänt mot ALS Prissatt för ALS-behandling Öppna studier tyder på effekt vid terapiresistent depression, GAD och OCD Monoterapi eller augmentering Minskar glutamat-frisättning och stimulerar BDNF

Riluzol som tillägg vid bipolär depression Zarate et al. 2005 N = 14 8 fullföljde 8 v. Samtliga Li-beh. Riluzol 100-200 mg/d

Randomized trial of scopolamine in Major depression Furey et al Randomized trial of scopolamine in Major depression Furey et al. Arch Gen Psychiatry Oct 2006 30 patienter i 2 studier, delvis terapiresistenta Dubbelblind cross-over Infusion 4 mg/kg under 25 minuter Effekt inom några dagar Höll i sig 4-7 dagar 10/18 erhöll remission

Mean Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (A), Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) (B), and Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) scale (C) scores for the placebo/scopolamine hydrobromide (P/S) group and the scopolamine/placebo (S/P) group across 8 assessments Furey, M. L. et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:1121-1129. Copyright restrictions may apply.

Var häxorna deprimerade? Skopolaminhaltiga örter kan ha använts som egenbehandling av depressioner. En lätt överdosering kan ha orsakat hallucinationer om Blåkulla etc. Drabbade personer kan ha upp- fattat hallucinationerna som upplevd verklighet, med tragiska konsekvenser när de sedan blev förhörda.