Läkemedelsepidemiologi Pia Frisk, M.Sc.Pharm, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet och Utvecklingsavdelningen, SLL Björn Wettermark, M.Sc.Pharm, PhD Centre for Pharmacoepidemiology (CPE), KI och Utvecklingsavdelningen, SLL Kurs i läkemedelsvärdering Kalmar, 14 oktober 2014

Vilka begränsningar har RCT? När går det inte att göra RCT?

Begränsningar med RCT Strikt selekterade patienter motsvarar inte patientmaterielet i vanlig sjukvård Studiepatienterna får bättre vård än i rutinsjukvården Jämförelser görs inte mellan relevanta läkemedel I studier med 3000 patienter kan man inte upptäcka biverkningar med en incidens på < 1/1000 Studier med 500 patienter kan man inte upptäcka biverkningar med en incidens på < 1/166 Korta behandlingstider Kan vara svårt att mäta outcome Tidsödande & dyra att genomföra

Läkemedelsepidemiologi Studier av läkemedlens användning och effekter i stora befolkningsgrupper

Epidemiologi epi = bland demos = folk logos = läran om Läran om det som ”är bland” folk Vetenskapen om de smittsamma (epidemiska) sjukdomarna Läran om sjukdomars utbredning i befolkningen Namn Efternamn 6 april 2017

Läkemedelsepidemiologi – en blandning av klinisk farmakologi och epidemiologi Ämnet växte fram under 70-talet Traditionellt fokus på biverkningar av typ A och typ B Comparative effectiveness studies – hett forskningsområde idag i USA och Europa Ämnet omfattar även studier av förskrivningsmönster och rationell läkemedelsanvändning (=drug utilization)

Drug utilization research "An eclectic collection of descriptive and analytical methods for the quantification, the understanding and the evaluation of the processes of prescribing, dispensing and consumption of medicines, and for the testing of interventions to enhance the quality of these processes." Wettermark et al. In Pharmcoepidemiology and Risk Management, Hartzema (ed) 2008

Läkemedelsepidemiologiska studietyper Drug Utilization (DU) studier - deskriptiva - analytiska förskrivning, utköp, användning Analytisk epidemiologiska studier - ekologiska studier - kohort studier - fall-kontroll studier - cross-overstudier

Deskriptiva DU studier Ger svar på Vad, Vem, Var och När Beskriver läkemedelsanvändningen i befolkningen Fördelning efter geografi, socioekonomi, yrken… Tvärsnittstudie eller tidsserie För att identifiera riskgrupper, hälso- och sjukvårdsplanering, riktad prevention etc Namn Efternamn 6 april 2017

Deskriptiva studier Namn Efternamn 6 april 2017

Deskriptiv epidemiologi - att mäta läkemedelsanvändningen Klassificera och kategorisera sjukdomarna/riskfaktorerna/läkemedlen… Definiera populationen Mät förekomsten Definiera tiden som populationen är under risk Beräkna olika mått på sjukdomsförekomst/läkemedelsanvändning prevalens, incidens… Namn Efternamn 6 april 2017

Prevalens Antalet individer som har utfallet ___________________________________ Prevalens = Totala antalet individer i populationen som skulle kunna ha utfallet

Incidens ___________________________ Antal individer som utvecklar utfallet ___________________________ Incidensrat = (Incidenstal) Antalet personår för individer under risk ____________________________________________ Antal individer som utvecklar utfallet under en specifik tidsperiod Kumulativ = incidens Antalet individer i populationen som riskerar utveckla utfallet i början av perioden Personår = Den sammanlagda tid (som regel mätt i år) som individerna i en befolkning är under risk att insjukna, dvs produkten av personer och år som observeras i en undersökning 14

Incidensrat () I figuren nedan representerar linjen frisk tid och ett D representerar en sjukdomsdebut (eller död) Person 1 genererar 25 personår Person 2 genererar 50 personår Totalt 25 + 50 = 75 personår  = 2 sjukdomsfall/ 75 personår = .0267 fall per person och år = 2.67 fall per 100 personår

Incidensrat () - mäter hastigheten med vilken en händelse inträffar Inverterad incidenrat mäter därmed förväntad tid till händelse (ê) ê = 1 /  T ex mortalitetsrat = .0266667 år-1 (föregående bild) ê = 1 / .0266667 år-1 = 37.5 år (medellivslängd)

Övning incidensrat och kumulativ incidens För att kunna mäta antal nytillkomna fall som fått en biverkan av ett visst läkemedel, så gjordes en studie med 1000 personer som följdes under 3 år. Under första året fick 12 personer den studerade biverkan. Under andra året fick ytterligare 10 personer biverkan och under tredje året tillkom ytterligare 5 personer som utvecklat biverkan. a) Vad var den kumulativa incidensen för att få biverkan efter 1 års uppföljning? b) Vad var den kumulativa incidensen för att få biverkan efter 3 års uppföljning? c) Om du gör en uppskattning på antal personår som har risk att få biverkan under de 3 uppföljningsåren, vad skulle då incidensratet vara för att få biverkan? Kumulativ incidens = antalet individer som utvecklar utfallet under en specifik tidsperiod/antal individer i populationen som riskerar att utveckla utfallet i början av perioden 12/1000=0.012 27/1000=0.027 (1000x1)=1000 år 1, (988x1)=988 år 2, (978x1) år 3, totalt 2966 personår. Antal fall/persontid = 27/2966=0.009= 9 st per 1000 personår.

Exempel på deskriptiva studier

Alla mätningar visar inte sanningen… Namn Efternamn 6 april 2017

Andra epidemiologiska nyckelbegrepp Sensitivitet Specificitet Positivt prediktionsvärde

Sensitivitet Med sensitivitet menas sannolikheten att en sjuk individ blir klassificerad som sjuk

Specificitet Med specificiteten menas sannolikheten att en frisk individ blir klassificerad som frisk

(Positivt) Prediktionsvärde Andelen sant positiva (sjuka) av alla som diagnosticerats som sjuka vid en undersökning

Sensitivitet, Specificitet, Prediktionsvärde (pos) Referensstandard Test (”Klassificering”) Ej sjuk Sjuk Totalt Positiv 90 950 1040 Negativ 8910 50 8960 9000 1000 10000 Prevalens 10% Sensitivitet 95% Specificitet 99% Pos. prediktionsvärde 950/1040= 91,3%

Övning I en finsk studie (Rikkala et al Övning I en finsk studie (Rikkala et al. Drugs Aging 2010) jämfördes statistik över uthämtade psykofarmakarecept för 570 äldre personer med vad de svarat i en enkät om vilka läkemedel de faktiskt sade sig använda. Följande resultat erhölls för fyra månaders data från läkemedelsregistret:

Övning – sensitivitet, specificitet a) Vad var registrets sensitivitet för antidepressiva läkemedel? b) Vad var registrets specificitet för antidepressiva läkemedel? c) Vad tror du händer med sensitiviteten och specificiteten om man mäter längre perioder i läkemedelsregistret (6 eller 12 månader)? Ligger de stilla, sjunker de eller stiger de? d) Hur ser du på att betrakta självrapporterad användning som ”sanningen” för de olika läkemedelsgrupperna

Drug utilization studier deskriptiva eller analytiska studier av processen förskrivning, utköp, användning av läkemedel

Tillgängliga datakällor Sjukhusförsäljning Forskningsprojekt Grossist Receptförsäljning Ålder Kön Bostadsort Förskrivare Enkäter till befolkning/patienter Enkäter till förskrivare OTC försäljning

Vi vet inte så mycket om hur patienterna använder läkemedlen… "Är du säker på att det här sättet är det enda sätt nikotinplåstret fungerar för dig?"

Compliancestudier TDM Biomarkörer Enkäter Intervjuer EMD/MEMS Utköpsföljsamhet ”Pill count”

Compliance studies in diabetes, hypertension & hyperlipidemia Cramer et al, J Clin Pract 2008

Analytisk epidemiologiska studier läkemedelsexponering i relation till ett eller flera utfall Kohort studier Fall-kontroll studier Ekologiska studier Cross-over studier

Några viktiga begrepp Exponering Utfall Absolut risk Relativ risk Oddskvot Bias Confounding

Studietyper

Risk Absolut risk Antal som utvecklar utfallet under en tidsperioden (samma som kumulativ incidens) Antal som utvecklar utfallet under en tidsperioden ________________________________________ = Antal personer som följs upp under tidsperioden 1 ____________________________ NNT = (Absolut riskkontr – Absolut riskbehandl) Incidensen hos de exponerade _________________________ Relativ risk (RR) = Incidensen hos de oexponerade incidensen i exponerad grupp – incidensen i oexponerad grupp = incidensen i oexponerad grupp x (relativ risk – 1) Attributrisk = 36

Oddskvot – beräknas i fall-kontroll studier Sannolikhet för en viss händelse Oddskvot = Kvoten mellan två odds. Oddskvot = (a/c)/(b/d) = ad/bc 37

Exempel oddskvotsberäkning Magtarmblödningar ”Fall” a) Beräkna oddskvoten för lågdos ASA (Aspirin alone) b) Vilken av läkemedlen eller kombinationerna är associerat med högst risk för magtarmblödningar? Vka=Vitamin K Antagonister Oddskvot lågdosaspirin = 196 x 50498 / 1063 x 4123 = 2,3 38

Tvärsnittsstudier Data samlas in vid en bestämd tidspunkt t.ex. med hjälp av en enkät eller intervju I engelskan används ofta beteckningen survey Går ej att studera orsaker till ett utfall Ger möjlighet till registerstudier Används för att bestämma prevalensen i en population 39

Ekologiska studier Samband (=korrelation) mellan två variabler i en population, t ex rökning och lungcancer Baseras på aggregerade data Saknar data om exponering och outcome för individer Slutsatser kan inte dras om individer, bara om grupper. Samma population vid olika tidpunkter eller Olika populationer vid samma tidpunkt Ska bara användas när individdata saknas

Ekologiskt samband – kalciumantagonister & cancer? Två studier, en receptstudie + en historisk kohortstudie. Mått på x-axeln: DDD/1000inv/år, expedierade på apotek i 152 av Sveriges kommuner. DDD säger inget om vad som verkligen förskrivits och använts! Mått på y-axeln: Antal självmord per 10 000 inv/år i den historiska kohortstudien, som inkluderade en kommun (studerade förekomst av olika kardiovaskulära läkemedel och självmord) Lindberg et al. BMJ 1998

Kohort studie Studieobjekten definieras efter exponering och följs över tid Kan vara öppna eller stängda Beräkning av absolut och relativ risk Outcome jämförs mellan grupperna

Exempel kohortstudie Överlevnad hos icke-rökande resp. rökande brittiska läkare BMJ 2004;328:1519

Exempel kohortstudie I en svensk studie (Hallberg et al Exempel kohortstudie I en svensk studie (Hallberg et al. Eur J Clin Pharmacol 2007) analyserades dödligheten hos patienter med förmaksflimmer som behandlats med digoxin jämfört med att inte ha fått läkemedlet. I figuren nedan visas den kumulativa mortaliteten over tid för de båda grupperna.

Övning kohortstudie Uppskatta den absoluta 1-årsrisken för digoxin respektive ingen behandling Beräkna utifrån dina uppskattade värden den absoluta och relativa riskökningen för behandling med digoxin jämfört med gruppen som inte fick behandling Absolut risk = Antalet som utvecklar ett utfall (dör)/Antalet som följs upp under tidsperioden Digoxin= 15%-ig risk Icke digoxin = drygt 10%-ig risk Absolut riskökning = 5% RR = 0,15/0,10= 1,5

Fall-kontroll studie Studieobjekten definieras efter outcome Exponering definieras retrospektivt och jämförs mellan grupperna Om exponeringen vanligare hos fallen – association – “Oddskvot”

Kohort vs Fallkontrollstudie Kohortstudie Fall-kontrollstudie Fördelar man kan beräkna absoluta risken etablera tidssamband Kan mäta multipla utfall Nackdelar bortfall stora studier krävs vid ovanliga sjukdomar Fördelar vid ovanliga sjukdomar färre studiedeltagare krävs multipla exponeringar Nackdelar svårt att välja kontrollgrupp stor risk för recall-bias Namn Efternamn 6 april 2017

Kritisk värdering av läkemedels-epidemiologiska studier

Problem med läkemedelsepidemiologiska studier Slumpvariation Bias Confounding

Slumpvariation Slumpmässig variation i en variabel pga biologisk variation och icke-systematiska fel.

Systematiska fel (bias) Mätfel (measurement bias) Informationsfel (information bias) Selektionsfel (selection bias) Minnesfel (recall bias) Urvalsfel (sampling bias) 55

Confounder

Namn Efternamn 6 april 2017

Namn Efternamn 6 april 2017

Confounding by indication - Selektiva cox-2-hämmare Schneweiss. CPT 2007 Björn Wettermark 6 april 2017

Icke-jämförbara grupper (confounding) – en typ av selektionsbias alltid ett problem i observationsstudier det finns alltid en anledning till exponering! – confounding by indication Möjliga sätt att hantera icke-jämförbarhet I uppläggningen a/ matchning avseende confouders; b/ jämförelse med användare av läkemedel med samma indikation; c/begränsning (restriction) I analysen a/ standardisering; b/ stratifiering, c/ multivariatanalys

Hillska kriterierna för värdering av orsakssamband Sir Austin Bradford Hill (1950-talet) Kriterium 1. Statistisk styrka Studierna måste omfatta tillräckligt många människor för att inte slumpmässiga variationer skall dominera resultaten. Kriterium 2. Biologisk rimlighet Det räcker inte att en samvariation mellan två företeelser är statistiskt säkerställd för att ett orsakssamband skall föreligga. Man måste alltid ställa frågan om ett sådant samband är biologiskt rimligt.

Hillska kriterierna (forts) Kriterium 3. Relevant kontrollgrupp De mycket komplicerade mekanismerna för hälsoeffekter gör orsaksbilden komplex. Bland alla de faktorer som kan spela in är ålder, kön, utbildning, yrke och etnicitet men också sådant som handlar om livsstil och ”livshållning” som till exempel syn på sin egen hälsa, sina möjligheter och sitt inflytande. Den exponerade gruppen och kontrollgruppen bör vara så lika som möjligt i dessa avseenden. Eventuella skillnader måste man försöka korrigera för Kriterium 4. Tidsmässig överensstämmelse Ett orsakssamband förutsätter självfallet att exponeringen föregår hälsoeffekterna, och inte tvärtom.

Hillska kriterierna (forts) Kriterium 5. Dosberoende Det är en allmän regel att skaderisker ökar med dosen. Många studier har ifrågasatts när det framkommit att högre doser av någon exponering vid andra tillfällen gett lägre frekvens av insjuknanden eller död än i den nu aktuella studien. Ett krav borde därför vara att doserna alltid anges och diskuteras i epidemiologiska publikationer. Kriterium 6. Reproducerbarhet Flera bra studier ska peka i samma riktning

Lancet 2004;363:1728-31

Experimental vs. Nonexperimental Studies KEY ISSUE: Randomization Experimental Studies Non-experimental Studies PROs good control of known and unknown confounders – results are usually valid and reliable within population studied usually requires little statistical manipulation -large numbers of patients usually assessed usually quick and inexpensive good generalizability: ‘real world’ study CONs study design bias still problematic extensive inclusion/exclusion criteria may limit generalizability: ‘artificial’ study Typically small numbers and short duration expensive and time-consuming power issues common difficult to control for known and unknown confounders – confounding bias requires more statistical sophistication

Hierarkier av evidens Meta-analysis RCTs Single RCT Non-randomised Controlled Trial Case-control or cohort studies Multiple time series-studies Descriptive studies Expert committees Case reports Spontaneous reporting Exempel på time-series: Dow Jones Index 

Frågor?