Studiedesign

Klinisk cancerforskning Att finna bättre och säkrare behandlingar Att öka andelen patienter i klinisk forskning Att öka förståelsen av och behovet för klinisk forskning; hos patienter, allmänhet, politiker och andra beslutsfattare

STATISTIK ÖVER LÄKEMEDELSUTVECKLING Andel substanser som utvecklas från preklinisk till klinisk forskning: 5 av 5000 Andel substanser i klinisk prövning som utvecklas till godkända läkemedel: 1 av 5 Genomsnittlig utvecklingskostnad för läkemedel: 5 miljarder SEK (500 miljoner US$) Andel läkemedel som tjänar in sina utvecklings- kostnader: 1 av 12

FÖRESKRIFTER: VEM? r REGELVERKET: Landspecifika, i Sverige Läkemedelsverket (Läkemedelslagen LVFS 2003:6, Etiklagen 2003) Europa, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Nytt EU-direktiv f.o.m. 1 maj 2004 USA, Food and Drug Administration (FDA)

Pre-klinisk fas in vitro ( t.ex. Cell linjer) djur studier ( effekter och biverkningar)

Klinisk fas Fas I-IV

Fas I Identifiera maximalt tolererad dos; MTD Definiera toxicitet, biverkningar Olika tumörer Små grupper; 3-6 patienter/ dosnivå

Fas I Målsättning; primär och sekundär Etiska aspekter Principer för doseskalering Möjliga fördelar Möjliga risker

Fas I koncept Lethal Dose (LD) LD10 Dose Limiting Toxicity (DLT) Maximum Tolerated Dose (MTD)

Principer för doseskalering 3-6 patienter per dosnivå Observationstid före nästa dosnivå Nya patienter vid varje dos nivå Om toxicitet – 6 patienter MTD-1 Rekommenderad dos för Fas II – incidensen av DLT < 33%

Fas II Evaluera tumör respons Skäl till Fas III? Samma tumörgrupp Större kohorter (10 – 50 patienter/ behandlingsgrupp)

Fas II i onkologi Målsättning- primär och sekundär Antal patienter Statistiska aspekter Möjliga fördelar Möjliga risker

Fas III Jämföra ny behandling med standard behandling Skäl för registrering av nytt läkemedel? Liknande tumörkarakterstika, strikta inklusionskriterier Stora kohorter ( 100-tals patienter per behandlingsgrupp

Fas III i onkologi Målsättning; primär och sekundär Statistiska aspekter - randomiserad - multicenter Inclusions och exklusionskriterier Möjliga fördelar och risker

Fas IV i onkologi Avsikt; att monitorera säkerhet efter registrering mycket stora kohorter med 1000-tals patienter som representerar “den generella patientpopulationen” Mycket ovanligt vid kliniska prövningar I onkologi!

Kliniska prövningar inom onkologi  Definitioner av konventionella effektmått enligt WHO (1979) - Complete remission, CR - Partial remission, PR - Stable disease, SD - Progressive disease, PD

Kliniska prövningar inom onkologi RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1999  Measurable lesions Longest diameter 20mm (conventional) or 10mm with spiral CT scan  Nonmeasurable lesions Lesions <20mm/10mm Bone lesions, ascites, pleural/pericardial effusion, lymphangitis etc

Kliniska prövningar inom onkologi RECIST- Response evaluation of target lesions  Complete response – disappearance of all target lesions  Partial response – at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter  Progressive disease – at least a 20% increase in the sum of the longest diameter

Effekt endpoints Responsrat Överlevnad (OS) Sjukdomsfri överlevnad (DFS, RFS, DFI) Tid till progress (TTP) Responsduration Livskvalitet (QoL) Hälsoekonomi

Translationell forskning

Definition Eng. Translate = översätta, överföra, omvandla till Från laboratorieforskning till klinik Från klinik till laboratorieforskning

Translationell forskning- mål; Att resultat från grundforskningen snabbt kan överföras till kliniken och att nya frågeställningar från den kliniska vardagen kan föras över till laboratoriet

Exempel på translationell forskning Farmakogenetik Farmakogenomik Proteomik

Farmakogenetik/genomik Vetenskapen om hur genetiska faktorer påverkar läkemedels verkan på organismen och hur kunskapen om det humana genomet kan utnyttjas till att upptäcka, utveckla och använda läkemedel

Farmakogenetik T.ex kartläggning av aktiva gener i tumörvävnad genom olika tekniker t.ex. mikroarray ( vävnads mikroarray, cDNA- mikroarray) Mål: att identifiera variationer i gener och genexpression som påverkar läkemedelssvaret och därmed att finna prognostiska och prediktiva faktorer.

Proteomik Systematisk analys av proteiner och speciellt deras uttrycksmönster, interaktioner och modifieringar.

Proteomik i cancerforskning Finna specifika proteiner som uttrycks vid olika cancerformer Upptäcka variationer i uttrycksmönster som kan underlätta tidig diagnos och val av behandling samt ge en säkrare prognos (t.ex. CEA, AFP, PSA)

Vad innebär translationell forskning vid kliniska prövningar?

Det krävs insamlande av tumörmaterial och blod från patienten och upprättande av en biobank för förvaring av prover under kortare eller längre tid. Tillstånd krävs från etiknämnd och särskilt medgivande från patienten.

Krav på specialkunskap avseende - information till patienten - kunskap om insamling och hantering av prover (tumörvävnad, blod)

Good Clinical Practice Introduktion till GCP

International Conference on Harmonization – Good Clinical Practice Europa USA Canada Australien Japan

Vad är GCP? En internationell, etisk och vetenskaplig kvalitets- standard för design, utförande, insamlande och rapportering av data genererade i kliniska prövningar på människa Att arbeta enligt GCP medför att: Försökspersonernas integritet, säkerhet och hälsa skyddas Helsingforsdeklarationen efterlevs Data har hög kvalitet OKFE 04 11 11

GCP – för VEM? Riktlinjer i GCP ger detaljerad vägledning om de skyldigheter/åtaganden som åligger: Sponsor Prövare Etikprövningsnämnder (EPN) Myndigheter Andra aktörer i en klinisk prövning (CROs) OKFE 04 11 11

Principer för GCP Helsingforsdeklarationen Risk-nytta Primärt – forskningspersonernas säkerhet Säkra data Detaljerat vetenskapligt protokoll Prövningen skall följa protokollet Alla medicinska beslut skall fattas av läkare/tandläkare Alla personal välutbildad

Informerat samtycke Dokumentation Konfidentialitet GMP Kvalitetssäkring-monitorering

Klinisk Läkemedelsprövning Regelverk Läkemedelslagen LV:s föreskrifter och allmänna råd om klinisk läkemedelsprövning Good Clinical Practice – ICH Patientjournallagen Tillsynslagen Sekretesslagen Brottsbalken EU-Direktivet OKFE 04 11 11

GCP Målsättning Att skydda Individen Prövaren Sponsorn OKFE 04 11 11

GCP Målsättning Skydda patienten - Etikprövningsnämnd, patientinformation - Biverkningsregistrering Säkerställa kvalitet - Projektutformning - Datainsamling och datakontroll Datalagring för inspektion OKFE 04 11 11

Principer för GCP Helsingforsdeklarationen Frivillighet Rätt att avstå utan påverkan på framtida behandling Rätt att avbryta utan att behöva ange orsak, när som helst Rätt att säga nej OKFE 04 11 11

Principer för GCP Sponsorns ansvar Prövarens ansvar Protokoll Nödvändiga tillstånd (EPN, LV) Val av prövare Säkerställa resurser/informera Säkerställa kvalifikationer Patientinformation Myndighetskrav Möjliggöra monitorering SOPAR Följa protokollet Monitorering Rapportera SAEs Hantera studieläkemedel Vara närvarande vid audits/ inspektioner OKFE 04 11 11

Principer för GCP Prövarens ansvar Arkivera Att samla in patientdata Studieprotokoll, och eventuellt Att fylla i CRF korrekt tillägg till protokoll Att arkivera CRF och källdata Ansökning och tillstånd från Etikprövningsnämnd Ansökning och tillstånd från LV Patientförteckning Patientens medgivande Journalhandlingar Läkemedelsjournaler CRF – patientformulär 10 år OKFE 04 11 11

Principer för GCP If you do It – document It! If you document It – do It! If It is not documented, It did not happen! OKFE 04 11 11