Multipel Skleros Klinik och Farmakoterapi Biovetenskapliga läkemedels- Apotekar - programmet 2011-10-27 Clas Malmeström Överläkare Neurologi Institutionen för Neurovetenskap och fysiologi MS-Centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset

St Lidwina av Scheidam 1380 - 1433

Charcot Paris 1800-talet

Vad är Multipel Skleros? En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad i CNS Debut mellan 10-60 år, vanligen mellan 20-40 år Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män Sjukdomen förlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under 1-2 månader

Sjukdomen har två ansikten/faser: MS - klinik Sjukdomen har två ansikten/faser: Skov Progress

Symptom vid MS Vanliga Lokaler Associerade symptom Storhjärnhemisfärerna Stor variation av sensoriska och motoriska symptom. Äv kliniskt tysta lesioner Ger INTE cortikala symptom, dvs afasi, neglekt, kramper Ryggmärgen ( Myelit ) Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar Blåspåverkan och sexuella störningar. L´Hermittes tecken Synnerven ( Opticusneurit ) Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta Hjärnstammen Dysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus Lillhjärnan Dysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi

Kliniska Förlopp Relapsing Remitting Secondary Progressive Klinik Hjärnatrofi ”MR Lesion load” MR-aktivitet

PRMS Progressive-Relapsing Successiv försämring med pålagring av skov SPMS Sekundärt Progressiv MS Föregås av period med skov Smygande försämring, mer eller mindre tydliga skov pålagrade Största patientgruppen PPMS Primärt Progressiv MS . Successiv försämring redan från debut Ej tydligt urskiljbara skov c. 10 % av MS-patienterna RRMS Relapsing Remitting MS = SKOV-MS Plötsliga attacker (Skov) med neurologiska symptom, dagar till veckor Återhämtar sig helt eller delvis inom månader Vanligaste förloppet de första åren

MS - Prognos Prognosgraf!

Multipel Skleros - orsaker Autoimmunitet Ärftlighet Könsberoende Miljöfaktorer Stress? Infektioner? Efter förlossning?

Patogenes: Autoimmun reaktion mot epitoper på myelin medierad av aktiverade T-celler och makrofager 1: Auto-immun reaktion startas av antigen som liknar glykoproteiner från myelin. ( Gensekvenser gemensamma med virus ? ) 2: Inflammatoriska celler invaderar CNS via Blod-hjärn-barriären 3: Antigen-presenterande cell binder till T lymfocyt som aktiveras. 4: Aktiverade T-celler angriper myelin samt aktiverar komplement-systemet och sekundärt äv. det humorala immunsystemet. (Plasma-celler bildar Ak)

Multipel Skleros –sjukdomsmekanismer

Riskfaktorer för MS Kvinna 2 ggr ökad risk Familjemedlem med MS 20-50 ggr Enäggstvilling med MS 300 ggr HLA-DR 2 5 ggr Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

Miljöfaktorer Rökning Latitud / solljusexponering / D-vitamin OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke Även dosberonde har visats Gäller inte snus (!) Latitud / solljusexponering / D-vitamin Tidigare solljusexponering (utifrån actin-skada) skyddar OR 0,32 Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar Prospectiv cohort-studie på D-vit supplement: Riskreduktion 40 % Epstein-Barr virus infektion 99% MS vs 94% kontroller Mononucleos: OR 2.3 (1,7-3,0) EBV neg: OR 0.06 (0.03-0.13)

MRT- Magnet Resonans Tomografi

Behandling av MS Symptomatisk behandling Behandling av akut skov Kort steroidkur, som regel metylprednisolon 1 g x 1 i tre dagar. Långtidsbehandling av skov-MS Interferon beta 1 b (Betaferon) Interferon beta 1 a (Rebif, Avonex) Glatirameracetat (Copaxone) sc 1g/dag Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gilenya) Långtidsbehandling av progressiv MS Som bromsmedicinering ges Mitoxantrone 12 mg/m2 kroppsyta. Kan ges under 2 år (hjärtbiverkningar) för att bromsa aggressivt förlopp. Fingolimod resp natalizumab testas i kliniska prövningar

Behandling vid akut skov ”PULS” – ”Cortisonpuls” – ”Steroidpuls” Metylprednisolon 1g iv /dag i 3 dagar Behandling endast vid svåra (ordentligt funktionsinskränkande) skov Ger snabbare återhämtning, men långsiktig effekt ofullständigt känd

Immunmodulerande långtidsbehandling Beta-interferon Avonex ® , Betaferon ®, Rebif ® Reducerar antal skov med 30% Fördröjer sannolikt övergång till progress-fas Tidigt behandling sannolikt bäst Biverkan i form av influensalik reaktion efter injektion Kan ge upphov till neutraliserande antikroppar som minskar eller upphäver effekten Glatiramer-acetat Copaxone ® Effekt likvärdig med betainterferon Saknar influensaliknande biverkan Ger ej upphov till neutraliserande antikroppar

Symptomatisk Behandling: Spasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet: Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Anticholinerga prep Sexuella störningar Viagra mfl Trötthet Modiodal, Amfetamin-analoger Depression SSRI Smärta Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin,

TEDEHOLM, H. , SKOOG, B. , HILLERT, J. , RUNMARKER, B. , STAWIARZ, L TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.

Biologiska läkemedel Ny klass protein-läkemedel Måste ges som dropp Selektivt immun-hämmande TNF-alfa – hämmare först Mot Reumatism Slutar på –mab monoclonal antibody Remicade Infliximab mot RA Natalizumab – Mot MS

Tysabriä - Natalizumab Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter. Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären till CNS Reducerar skov med ca 60% Kraftig reduktion av nya MR-lesioner Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden Risk för opportunistisk infektion – PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

Efficacy on a Range of Outcome Measures 67% Free of Relapses 83% Disability Progression 63% Free of T1 Lesions 92% Free of Gd+ Lesions 28% Free of Disease Activity 57% Free of T2 Lesions Patients with No Disease Activity over 2 Years Placebo 6% (n=315) TYSABRI 28% (n=627) A post-hoc analysis revealed that over the 2 year period of treatment in AFFIRM, a significantly higher proportion of TYSABRI-treated patients had no disease activity  defined as no relapses, no disability progression, no Gd+ lesions, no T2-hyperintense lesions, and no T1-hypointense lesions  compared with placebo-treated patients (P<0.0001). The proportion of patients with no disease activity over 2 years was 28% in the TYSABRI group and 6% in the placebo group. In the SENTINEL study, 5% of patients who received AVONEX alone were disease free. Importantly, a patient who is free of disease activity is defined as being in clinical remission. The percentage of natalizumab patients free of disability progression (83%) in this slide is consistent with the Kaplan-Meier estimates of the cumulative probability of disability progression shown on slide 10; the estimated proportion of patients with sustained disability progression over 2 years in patients who received natalizumab was 17%. Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Biogen Idec data on file. AFFIRM Study

Gilenya – (fingolimod)

Framtida Behandlingar: Blockera immunologiska reaktionen Alemtuzumab Anti-CD52 –B och T cells cytotoxisk ( Fas III pågår ) Mabthera Anti-CD20 –B cells cytotoxisk ( Fas II – pos ) Daclizumab Anti-CD25 ( IL-2 –receptor) ( Fas III pågår ) Perorala adhesionsmolekylblockerare Flera studier pågår Återupprätta toleransen T-cells-vaccin Myelin–vaccinering (Misslyckats i flera studier) Starta om immunsystemet Autolog stamcells transplantation

På Apoteket idag Sjukhusbunden vård Beta-interferon: Glatirameracetat Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka Glatirameracetat Copaxone sc dagligen Sjukhusbunden vård Natalizymab Tysabri iv 1/ 4:e vecka Mitoxantrone Novantrone iv 1/ 3 månad

Ändrad syn på MS Förr Axonsparande Episodisk Begränsad till plack Ej behandlingsbar ”Bespara patienten diagnosen” Nu Tidig axonpåverkan Kontinuerlig i tid Ej begränsad till plack Flera behandlingar Tidig diagnos, tidig behandling