Martin Carlsson Växjö 4e februari 2014 Vitamin D Martin Carlsson Växjö 4e februari 2014

Åsikter och fakta om D-vitamin S-25(OH)D är den laboratorieanalys som ökar mest Halva USA s befolkning tar vitamin D. Vitamin D preparat är storsäljare även i Sverige Många nya D-vitaminpreparat finns på marknaden Det kom nya nordiska näringsrekommendationer okt 2013 som rekommenderade ökat intag av vitamin D Skolmats-Sveriges rapport från nov 2013 visade att skolmaten innehåller för lite D-vitamin D-vitaminnivåerna har sjunkit globalt senaste åren pga ändrad livsstil Ökad invandring har ökat behovet av testning och behandling

Åsikter om D-vitamin Det behandlas för lite eller för mycket D-vitamin är farligt Det tas för mycket D-vitaminprover eller Det tas för lite D-vitaminprover Nästan alla har D-vitaminbrist eller Ganska få har egentligen D-vitaminbrist

Vilka målvärden gäller? Vilka mätmetoder är bäst Hur mycket D vitamin behövs egentligen? Ingen helt klar nationell eller internationell konsensus

Vilken väg skall vi ta?

Vitamin D brist och sjukdomsassociationer Addisons sjukdom Allergi Alzheimers sjukdom Astma Autism Autoimmunitet Cancer (colon-, bröst-, prostata-, njur-, lung-, non-Hodgkinlymfom, ovariecancer) Celiaki Cystisk fibros Depression Dövhet Graviditetskomplikationer (preeklampsi, graviditetsdiabetes, kejsarsnitt) Hyper- och hypotyreos Hypogonadism Hypertoni Infertilitet Inflammatorisk tarmsjukdom Insulinresistens (typ 2-diabetes, det metabola syndromet) Kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, hjärtsvikt, plötslig hjärtdöd) Kronisk smärta Multipel skleros Muskelsvaghet (sarkopeni, ökad risk för fall) Obesitas Osteoporos Parkinsons sjukdom Rakit och osteomalaci Reumatoid artrit Schizofreni Stroke Tandproblem Tarmkirurgi (brist på D-vitamin sekundärt) Totalmortalitet Tuberkulos Typ 1-diabetes Virusinfektioner, förkylning, influensa Ångest 6

Bevisad nytta med vitamin D Krävs för behandling av rakit och osteomalaci Randomiserade studier har också visat att vitamin D (oftast i kombination med kalcium) minskar risken för fall, frakturer och förlänger livet hos äldre bräckliga (frail) personer >2000 interventionsstudier pågår med D-vitamin för en mängd olika sjukdomar

Innehåll Lite historik Metabolism Mätmetoder Målvärden Riskgrupper, vilka skall behandlas Behandling/maxdoser Diskussion

Lägre D-vitaminkoncentration ger sekundär hyperparatyreoidism 20 40 60 80 100

I andra hand riskerar de brist som har nedsatt absorption från mag-tarmkanalen eller förändrad metabolism av D vitamin

Målvärden vs referensvärden Jfr P-Kolesterol eller P-glukos. Här används målvärden för behandling P-Natrium, här används referensvärden (mittersta 95% av en normalbefolkning betraktas som friska) För S-25OHD används oftast målvärden

Föreslagna målvärden för S-25OHD Grav brist <25 nmol/L Brist 25-50 nmol/L OK >50 nmol/L Optimalt >75 nmol/L Risk för intox >250-350 nmol/L Med denna definition har kanske mer än hälften av jordens befolkning D vitaminbrist Obs, I amerikansk litteratur används ibland enheten ng/mL (1 ng/mL = 2.5 nmol/L)

Koncentration av serum 25-OH-Vitamin hos frisk laboratoriepersonal i Kalmar ej behandlad med vitamin D-preparat   Antal Medel (nmol/L) Minimum (nmol/L) Maximum (nmol/L) 3 mars 51 59 23 114 3 sept 43 84 183 Metod LC-MS/MS

Masajernas D-vitaminkoncentration I en aktuell studie från 2012 undersöktes massajer i Östafrika Medelkoncentrationen av 25(OH)D hos två olika stammar av masajer uppmättes med en adekvat masspektrometrisk metod till 119 (58-167) respektive 109 (71-171) nmol/L

D-vitaminkoncentrationer i Saudiarabien 198 medicine studerande i Saudiarabien Medelkoncentrationen av 25(OH)D var mycket låg (21 nmol/L) och ingen enda student hade koncentrationer >75 nmol/L De kvinnliga studenterna hade lägre 25(OH)D koncentration jämfört med de manliga (medelkoncentration 16 vs. 27 nmol/L) Kvinnliga studenter hade högre serumkoncentration av PTH (7.4 vs 5.8 pmol/L)

Symptom/markörer vid olika serumnivåer av 25(OH)D Rakit och osteomalaci Det råder full konsensus kring att man vid 25(OH)koncentrationer <10 nmol/L har allvarlig D vitaminbrist Sannolikt behövs en serumkoncentration av 25(OH)D på minst 20 nmol/L för att tillräckligt med kalk och fosfat skall tas upp från tarmen för att undvika osteomalaci hos vuxna eller rakit hos barn

<20 nmol/L Vid 25(OH)D koncentrationer < 20 nmol/L tas också endast marginellt med kalk upp från tarmen och även fosfatabsorptionen är minskad

Symptom och lab-värden från 6 fall med grav D-vitaminbrist För lite sol kan ge D-vitaminbrist. Muslimska kvinnor i Sverige är en riskgrupp 1996 nr 46 sid 4153-5

20-75 nmol/L Gråzon med symptom hos vissa, andra individer symptomfria <50 nmol/L angavs som brist vid de nya nordiska näringsrekommendationerna och av en mängd internationella organisationer Andra bedömare anser >75 nmol/L (och ibland ännu högre) vara fysiologiskt optimalt

>75 nmol/L Optimalt för att undvika sekundär hyperparatyreoidism Vid stigande 25(OH)D ökar kalciumabsorptionen gradvis från tarmen till en 25(OH)D koncentration på ca 80 nmol/L där man når en maximal effekt av absorption av kalk Vid 75-110 nmol/L ses maximal effekt på benmineralisering, en minskad risk för fallskador hos äldre, förbättrad muskelfunktion och minskad risk för frakturer

Rekommenderade målkoncentrationer av 25(OH)D från olika myndigheter och organisationer Amerikanska Institute of Medicine (IOM) rekommenderade i sin senaste rapport (Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D) från 2011 att koncentrationer av 25(OH)D bör vara >50 nmol/L Som en klinisk end-point använde IOM bibehållen adekvat benhälsa

Endocrine Society Den Amerikanska endokrinologföreningen utarbetade också riktlinjer för behandling av D vitaminbrist 2011 De anger gränsen för D vitaminbrist till < 50 nmol/L och kallar också värden mellan 50-72.5 nmol/L för insufficienta koncentrationer. Optimalt >72.5nmol/L

International Osteoporosis Foundation (riktlinjer 2010), National Osteoporosis Foundation och American Geriatric Society föreslår mimininivåer på 75nmol/L på äldre individer för att minska risken för fallskador och frakturer Riktlinjer för optimal nivå på extraskeletala vävnader är omdiskuterade och ingen konsensus finns. Här finns förespråkare för att upp mot 125 nmol/L är det fysiologiskt korrekta

Sammanfattning D-vitaminbrist Det är omdiskuterat vad som är optimala eller normala nivåer av S-25(OH)D och vid vilka nivåer man får bristsymptom Befolkningar som lever under ”naturliga” förhållanden har ofta koncentrationer >100 nmol/L medan många européer vintertid, ofta hamnar på koncentrationer runt 40 nmol/L eller lägre. De som löper störst risk för att utveckla D-vitaminbrist är individer med otillräcklig syntes av D-vitamin via huden, med nedsatt absorption från mag-tarmkanalen eller med förändrad metabolism. Vissa individer riskerar hamna i en gråzon mellan uppenbar brist och adekvata nivåer.

Kan det vara farligt med för mycket D vitamin? D vitaminintox mycket ovanligt. Kräver mycket höga doser D vitamin under lång tid 4000IE per dag utan läkarordination och kontroll anses helt ofarligt (EFSA 2012) Vid behandling av D-vitaminbrist får man ofta ge höga dagliga eller månatliga doser under lång tid

Önskvärd D vitaminkoncentration? Jfr med P-Kolesterol Vad är önskvärd eller optimal nivå för en viss individ? Är det normalt att ha en årstidsvariation? Hur länge måste man ha låg (eller för hög) koncentration för att få negativa hälsoeffekter? Individuella skillnader i känslighet? Genetiska/Etniska skillnader? Olika faser i livet kräver olika doser

Vilka skall provtas? I nuläget rekommenderas inte screening med analys av S-25(OH)D av individer som inte har några riskfaktorer. Dock kan ett blodprov och efterföljande livsstilsråd eller behandling gynna många med riskfaktorer för D-vitaminbrist eller de som har oklara laboratoriefynd eller radiologiska fynd som talar för brist

Riskfaktorer (1) Hud Mörk hud Åldrad hud Utbredda hudskador Täckande kläder eller onödigt användande av solkräm Livsstil: Inomhusvistelse Boende på geografisk latitud som ger låg solhöjd Luftföroreningar som filtrerar bort UV-strålningen Lågt innehåll av D-vitamin i födan Ökat behov: Graviditet Amning Växande barn

Riskfaktorer (2) Andra sjukdomar: Malabsorption (celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom, cystisk fibros m.m.) Genomgången tarmkirurgi/obesitaskirurgi Kronisk pankreatit Grav leverinsufficiens Nefrotiskt syndrom Grav njurinsufficiens Primär hyperparatyreoidism Fetma Läkemedelsbehandling: CYP450-enzympåverkan (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, isoniazid m.m.) Påverkan på absorption i tarmen (orlistat, kolestyramin m.m.) Fototoxiska läkemedel som medför minskad solexposition

Några D vitaminläkemedel Läkemedel som innehåller kolekalciferol (vitamin D3) droppar D-vitamin olja/vatten, ACO, 80IE/droppe Detremin, droppar, 500IE/droppe tabletter Devitre, Takeda Pharma, tablett 400IE Divisun 800IE Kombination kolekalciferol och kalcium Calcichew-D3 Forte, Takeda Pharma, tuggtablett 500mg/800IE Kalcipos D forte, Recip, tablett 500mg/800IE Kalcipos D, Recip, tablett 500mg/400IE Kalcipos D mite, tablett 500mg/200IE Övriga icke FASS preparat t ex Multitabs vitamin D3 (1000E/tablett)  Läkemedel som innehåller ergokalciferol (vitamin D2) Ergokalciferol APL, ex tempore, oral lösning 35µg/mL Ergokalciferol APL, ex tempore, oral lösning 175µg/mL  2.5 mikrogram = 100IE

Hur mycket D vitamin behövs peroralt för att höja serumkoncentrationen av 25(OH)D? För varje 100 IE (2.5μg) tillsatt vitamin D3 ökar koncentrationen av 25(OH)D enligt vissa studier med ca 2.5 nmol/L Om man vill öka serumkoncentration av 25(OH)D från 37.5 nmol/L till 75 nmol/L behövs alltså i medeltal ett intag av 1500 IE/dag om man inte får något annat tillskott

10 000E/dag 5000E/dag 1000E/dag placebo Time course of serum 25-hydroxycholecalficerol [25(OH)D] concentration for the 4 dosage groups. 10 000E/dag 5000E/dag 1000E/dag placebo Time course of serum 25-hydroxycholecalficerol [25(OH)D] concentration for the 4 dosage groups. The points represent the mean values, and error bars are 1 SEM. The curves are the plot of Equation 1, fitted to the mean 25(OH)D3 values for each dosage group. The curves, from the lowest upward, are for 0, 25, 125, and 250 μg cholecalciferol (labeled dose)/d. The horizontal dashed line reflects zero change from baseline. Heaney R P et al. Am J Clin Nutr 2003;77:204-210 ©2003 by American Society for Nutrition

Individuell respons D vitamin är fettlösligt och lagras i fettväven och obesa eller de med upptagsdefekter behöver därför behöva betydligt högre (2-3ggr) doser D vitamin för att komma upp i önskvärd serumkoncentration av 25(OH)D Stegringen är också högre hos individer som från början har D vitaminbrist jämfört med individer som har relativt adekvata nivåer

Rekommenderad behandlingsalgoritm från Endocrine Society Där man önskar uppnå en målkoncentration på minst 75 nmol/L: Barn 0–1 år: Behandling med 2 000 IE/dag eller 50 000 IE varje vecka under 6 veckor. Därefter underhållsdos på 400–1 000 IE/dag. Barn 1–18 år: Behandling med 2 000 IE/dag eller 50 000 IE varje vecka under 6 veckor. Därefter underhållsdos på 600–1 000 IE per dag. Vuxna: Behandling med 6 000 IE/dag i 8 veckor eller 50 000 IE varje vecka under 8 veckor. Därefter underhållsdos på 1 500–2 000 IE/dag

Algoritmförslag Kalmar Påvisad D-vitaminbrist vid studien Betydelsen av bra D-vitaminstatus för äldres hälsa Målvärde S-25 (OH) D >50 nmol/l; S-25 (OH) D >50 nmol/l: ingen åtgärd. S-25 (OH) D 25-50 nmol/l: Kalcipos D forte 1x1. Ingen uppföljning, alternativt nytt prov efter 3-4 månader. Livslång behandling. S-25 (OH) D <25 nmol/l: 50 000 IE som engångsdos (Detremin 2.5 ml) följt av Kalcipos D forte 1x1. Uppföljning efter 3-4 månader. Livslång behandling.

Algoritmförslag efter fraktur Ortopedpatienter (lågenergifraktur): Målvärde S-25 (OH) D >75 nmol/l; S-25 (OH) D >75 nmol/l: ingen åtgärd. Om S-25 (OH) D 50-75 nmol/l: Kalcipos D forte 1x1, ingen uppföljning, alternativt nytt prov efter 3-4 månader. Livslång behandling. Om S-25 (OH) D 25-50 nmol/l: Kalcipos D forte 1x2. Uppföljning med nytt koncentrationsprov efter 3-4 månader, om möjligt sänkning av dosen Kalcipos D forte till 1x1. Livslång behandling. Om S-25 (OH) D <25 nmol/l: 50 000 IE som engångsdos (Detremin 2.5 ml) följt av Kalcipos D forte 1x2. Uppföljning med nytt koncentrationsprov efter 3-4 månader, om möjligt sänkning av dosen Kalcipos D forte till 1x1. Livslång behandling.

Sammanfattning behandling I Sverige ges vanligen behandling med kolekalciferol (vitamin D3) vid D-vitaminbrist ofta ihop med kalcium. Veganer kan ibland önska behandling med ergokalciferol (vitamin D2) Aktiva D-vitaminmetaboliter används vid njursvikt och en del ovanligare rubbningar i kalk-fosfatmetabolismen. Patienter med S-25(OH)D < 25 nmol/L ska behandlas, liksom patienter med konstaterad rakit eller osteomalaci. Hur man ska göra vid ”suboptimala nivåer”, dvs. koncentrationer på 25–75 nmol/L och vilka målvärden man ska sträva efter diskuteras. En serumkoncentration av 25(OH)D någonstans i intervallet 75–125 nmol/L vid testning 4 månader efter insatt terapi är sannolikt ett rimligt målvärde.

Vill ni veta mer om vitamin D? Vitamin D: En medicinsk överblick Studentlitteratur aug 2013 Martin Carlsson