Anti-reumatisk behandling och infektions-benägenhet 060123 Per Eriksson Reuma- och Njur-klinikerna Universitets-sjukhuset Linköping

Hur bedöma infektionsrisk Hur bedöma infektionsrisk? Idealiskt vore en matematisk formel: Risk = a + 0,1b + 2,5c + 0,02d ……. + 0.7x a = grund-diagnos (tex RA, SLE mm) b = ålder c = Kortison-dos d = Imurel-dos e = Sendoxan-dos f = tid efter bukoperation g = insättande av främmande material h = tidigare infektioner etc

Infektions-frekvens vid RA Doran Infektions-frekvens vid RA Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2287 - RA-cohort, diagnos 1955-1994 - 609 patienter - multivariat-analys - justerat för ålder, kön, rökning, leukopeni, diabetes, kortison Risk ratio: 1,7 för infektion (jfrt med matchade kontroller) 14,9 för septisk artrit 10,6 för osteomyelit 3,3 för hud- och mjukdels-infektioner 1,7 för pneumoni

Infektions-frekvens vid RA Doran Infektions-frekvens vid RA Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2294 Prediktorer för infektion (multivariat-analys): Riskratio leukopeni 2,2 diabetes 2,4 alkoholism 2,0 kronisk lung-sjukdom 2,8 ökande ålder extraartikulär RA (tex lungor, vaskulit) 3,2 kortison 1,9 Inga andra antireumatiska läkemedel gav signifikant risk!!! Svaghet med studien: Bara 0,5% hade anti-TNF-terapi Även Sendoxan och cyklosporin svårvärdet pga få patienter

Kortisons effekter på immunsystem Inhiberar transport av leukocyter till inflammationshärd Modulerar leukocytfunktion Modulerar endotelfunktion Minskar produktion av proinflammatoriska cytokiner Ökar produktion av anti-inflammatoriska mediatorer Påverkar produktion av prostaglandiner <10mg/dag påverkar ej makrofager, kemotaxis

Kortison vid RA Ej ökad risk om Prednisolon <10mg/dag Exempel:  Case-control-studier McDougall. J Rheumatol 1994:21:1207 Saag. Am J Med 1994:96:115 Prospektiva studier Kirwan. N Engl J Med 1995;333:142 Everdingen. Ann Int Med 2002;136:1

Kortison – Dosberoende risk Stuck. Rev Infect Dis 1989:11:95 Meta-analys 71 studier, 4198 patienter 1. Dosberoende infektionsrisk: Prednis.dos relativ risk Incidens/21 dar <10 mg ej ökad < 20 mg/dag 1,3 5,8 20-40 mg/dag 2,1 22,6 > 40 mg/dag 2,1 150,7 2. Kumulativ Prednisolon-dos <700mg gav ej ökad infektionsrisk

Kortison och opportunister Pneumocystis jerovici - ca 30% av non-HIV pneumocystis-infektion kopplat till reumatisk sjd (före 1996) (Mayo Clin Proc 1996;71:5) - 80-90% av pneumocystis-infektioner (non-HIV) föregås av kortison (median 30 mg/dag, men 25% 16 mg/dag) - 11 pneumocystis-fall i cohort av 180 Wegener (6%) (Am J Respir Crit Care Med 1995;151:795) - antalet CD4-celler viktigt 22 pat med non-HIV Pneumocystis-infektion 91% hade T-lymfocyter av typ CD4<300x106/l 73% hade kortison (Chest 2000;118:712)

Slutsats kortison - infektioner <10 mg Prednisolon/dag – låg infektionsrisk >10 mg Prednisolon/dag – dos-relaterad riskökning Lång tids högdos Prednisolon ökar infektionsrisken + risk för opportunister

Vilka anti-inflammatoriska läkemedel används vid Reumaklin. Linköping Vilka anti-inflammatoriska läkemedel används vid Reumaklin. Linköping? Methotrexate 2192 patienter (77% av konventionella läkemedel) Salazopyrin 259 Klorokin 157 Imurel 87 Arava 86 Sandimmun 50 Cellcept 33 Biologiska läkemedel: Remicade 107 Enbrel 81 Humira 48 Övrigt (peroralt guld, Reumacon, Sendoxan) - fåtal

Methotrexate - Inhiberar folat-beroende enzymer - Inhiberar neutrofil kemotaxis - Minskar IL-1 och IL-6 - Reuma faktor minskar Anti-inflammatoriska effekter viktigare än immunsuppresiva effekter vid låg-dos

Forts. Methotrexate dos vid malignitet:. - ”lågdos” 15-50 mg/m2 o Forts. Methotrexate dos vid malignitet: - ”lågdos” 15-50 mg/m2 o. vecka - högdos 1000 mg/m2 (ca 1700 mg) dos vid autoimmuna sjukdomar: Methotrexate 7,5 - 20 mg 1 gång/vecka + Folacin 5 mg 2-6 dagar/vecka T½ = 3-10 timmar vid lågdos utsöndras i urinen - nedsatt njurfunktion förlänger T½

Forts. Methotrexate Biverkningar bl a: - Leukopeni (sällsynt) - Interstitiell pneumonit (överkänslighets-reaktion) (sällsynt) (potentiellt farligt) Färre biverkningar med Folsyra-tillskott (tas icke-Methotrexate-dagar)

Methotrexate – infektioner. Van der Veen Methotrexate – infektioner? Van der Veen. Ann Rheum Dis 1994;53:224 Prospektivt under 1 år, 77 RA med Mtx, 151 utan Relativ risk 1,5 för infektion hos Mtx-behandlade Ej svåra infektioner (Hud RR 2,2, luftvägar RR 1,4) Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2294 Ej ökad infektions-risk med Mtx (609 patienter) Boerbooms. Semin Arthritis Rheum 1996;25:357 Infektionsfrekvens högre vid svår RA Ej skillnad i infektionsfrekvens Methotrexate – Imurel Singh. J Rheumatol 1991;18:188 Klinisk databank 2479 patienter. Högre infektions-incidens med Mtx? Metodologiska problem? Slutsats: Methotrexate vid RA – låg infektionsrisk

Methotrexate vid ortopedisk op. Grennan Methotrexate vid ortopedisk op? Grennan. Ann Rheum Dis 2001;60:214 Prospektiv randomiserad studie, tillräckligt stor 88 med Mtx hela tiden 2% infektion/kir. kompl. 72 utan Mtx 2 veckor före + efter 15% 228 helt utan Mtx 10,5% 4 andra studier (2 prospektiva + 2 retrospektiva) 332 op. med kontinuerlig Mtx versus 210 utan Mtx postop komplikationer i 7% resp. 5% (ej signifikant skillnad) Några mindre studier antyder ökad risk med Mtx vid op. Perop. utsättning rekommenderas ofta – saknar vetenskaplig grund

Methotrexate och opportunister Fallbeskrivningar finns – ej vanligt Ofta kombination med kortison men inte alltid

RA-patient -33 RA debut 1984 Diabetes med neuropati Prövat Plaquenil, Ridaura 1999 byte till Methotrexate + Prednisolon Recidiverande hud-infektioner (fingrar, tår)

RA-patient -33 2002-01-26: frossa, 38,5º, hosta, dyspné, CRP 325 ökade artralgier f.f.a. vä fotled och hö knä Zinacef iv, dubblerad Prednisolondos B-odl: staf aureus i 4/4 flaskor 2002-01-30: Led pkt hö knä visar purulent ledvätska, led-vita 174, laktat 34,3, glukos 5,3 (blod 20,8)

RA-patient -33 Odling ledvätska: staf aureus, S för cefuroxim, oxacillin, fucidin Ekvacillin + Spoldrän på ortopeden Senare p.o. Heracillin + Fucidin drygt 3 månader Methotrexate ut, Salazopyrin insätts

RA-patient -33 2003-03-25 (ca 1 år senare): Op knäprotes hö, preop skott Ekvacillin Inga komplikationer 2003-05: RA ej under kontroll - byte Salazopyrin till Arava Bra effekt

RA-patient -33 Sensmoral: Exempel på septisk artrit vid RA Gick bra att sätta protes i tidigare infekterad led Ej mjukdelsinfektioner då Methotrexate ersattes

Imurel Vid RA sannolikt inte ökad infektionsrisk Imurel Vid RA sannolikt inte ökad infektionsrisk J Rheumatol 1991;18:188 Rheum Dis Clin North Am 1997;23:219 CAVE leukopeni! (motverkar bildning av bla vita) OBS Feber, utslag, pancreatit möjliga biverkningar OBS Extrapolera inte från transplantation!

Salazopyrin Ej ökad infektionsrisk Biverkningsrisker bl a: - Leukopeni – ovanlig överkänslighetsreaktion - Hudutslag, ev med feber

RA-preparat Ej ökad infektions-risk Biverkningar – bla levernekros Arava = leflunomid RA-preparat Ej ökad infektions-risk Biverkningar – bla levernekros

Behandling mot TNF-a (Tumörnekros faktor alfa) 1. Enbrel (etanercept) Behandling mot TNF-a (Tumörnekros faktor alfa) 1.Enbrel (etanercept) TNF-alfa-receptor kopplad till Fc-delen av humant Ig 2. Remicade (infliximab) Antikroppar mot TNF-a 3. Humira (adalibumab)

TNF-a - Viktigt pro-inflammatoriskt TH1-cytokin - Essentiellt för granulom-bildning - Bidrar till att intracellulära bakterier avdödas - Hämmar T-cellsfunktion TNF-blockad kan förbättra T-cellsfunktion vid RA – effektivare infektionsförsvar?

Ökad infektionsrisk vid Enbrel. 1. Nej (Fleischman et al Ökad infektionsrisk vid Enbrel? 1. Nej (Fleischman et al. Drug Saf 2002;25:173-97) 2. 2,9% allvarliga biverkningar (flesta infektioner) (Philips et al. Arthritis Rheum 2002;47:17-21) retrospektiv us av 180 patienter - psoasabscess med atypiska mykobakt - septiska artrit - septisk höft-protes - bakteremi

Ökad infektionsrisk av Remicade. Kliniska studier: Ökad infektionsrisk av Remicade? Kliniska studier: 32% infektioner vid Remicade, 22% vid placebo 5% allvarliga infektioner vid Remicade Alla biverkningsrapporter tom maj -01 (av ca 147 000 pat.): 70 TBC, varav 40 extrapulmonella TBC Median 12 veckor efter behandlings-start (N Engl J Med 2001;345:1098-104) Europa 2004: 0,6 TBC per 1000 patienter med TNF-blockad

Ökad infektionsrisk vid Humira. Ej ökad infektionsfrekvens Ökad infektionsrisk vid Humira? Ej ökad infektionsfrekvens Weinblatt 2003 Furst 2003 TB-fall finns beskrivna

Erfarenheter av TNF-blockad - Sydsvenska registret Ej ökad risk för svåra infektioner vid TNF-blockad (när man korrigerat för att dessa pat. har en svårare RA) Ej skillnad i frekvens - septisk artrit - sepsis - meningit

TNF- blockad och tuberkulos Risken för aktiv TBC hos patienter som tidigare haft TBC är inte oväsentlig. De flesta fallen finns rapporterade för Remicade. För Enbrel och Humira - fåtal fall rapporterade.

Rekommendationer före insättning av TNF- blockad - Utförlig anamnes om tbc-exposition (äldre patienter, invandrare från länder med tbc-förekomst) - Lung-rtg (högst 6 mån gammal) med frågeställningen tecken på aktuella el. gamla tbc förändringar. - Patienter som är födda efter 1975 (då Sverige upphörde med BCG-vaccinering): PPD före start av TNF- blockad. - I följande situationer kontakt/ remiss lungspecialist för ställningstagande till kemoprofylax: a. Tidigare tbc-smitta eller otvetydig tbc-exposition i anamnesen. b. Aktuell lung-rtg visar tecken på tidigare genomgången tbc- infektion. c. Oväntat kraftig PPD-reaktion (  10 mm ovaccinerad,  15 mm tidigare vaccinerad).

Effekt av TB-profylaktiska åtgärder Carmona. Arthritis Rheum 2005;52:1766 Spanska registret - Anti-TNF vid RA 2002 infördes TB-profylaktiskt program 324 patienter behandlade 9 månader med Isoniazid profylaktiskt - Före 2002 relativ TB-risk 20,9 jfrt normalbefolkning - Efter nya rutiner 2002 risk för aktiv TBC minskade med 78% (=risken för RA-patienter utan anti-TNF)

Hur länge sitter effekten i. Remicade. T½ 8 -9,5 dygn Hur länge sitter effekten i? Remicade T½ 8 -9,5 dygn (ges i regel var 8:e vecka) Enbrel T½ 3 dygn (ges 2 ggr/vecka) Humira T½ 14 dagar (ges varannan vecka) Slutsats: Sätt ut Remicade längre tid vid komplikation

Sammanfattning TNF-blockad Ej ökning svåra infektioner Ökad risk TBC – tänk profylaktiskt Sannolikt lite ökad frekvens lindriga infektioner

Sendoxan Alkylerande cytostatikum Effektivt vid vaskulit, SLE Alt. 1: Sendoxan Alkylerande cytostatikum Effektivt vid vaskulit, SLE Alt. 1: Intravenöst intermittent var 3:e vecka 15 mg/kg kroppsvikt, reduktion för ålder o. njurfunktion Alt. 2: Tablett Sendoxan kontinuerligt 1-2 mg/kg kroppsvikt Tabletter - högre infektions-risk jfrt med i.v. intermittent

Profylax mot opportunister Pneumocystis Profylax mot opportunister Pneumocystis T Bactrim forte 1 varannan dag (alt. Pentacarinat) minskar även risken för: Listeria, Nocardia, Toxoplasma, UVI Sendoxan-behandlade - så länge Prednisolon >15mg (Reumatologen, Linköping) CMV-profylax ej inom reumatologi

Sandimmun (Cyclosporine A) Hämmar lymfocyter IL-2-effekter blockeras Transplantationspreparat Även SLE, kombination vid RA Mer opportunist-infektioner ju mer lymfocyt-hämning

Cellcept (mycophenolate) Selektiv effekt på lymfocyters syntes av nukleotider (för tillverkning av lymfocyt DNA) Liknar Imurels effekt men påverkar ej granulocyter – mindre risk för bakteriella infektioner Transplantations-preparat Mycket intressant vid SLE

Grov skattning av risk med anti-inflammatoriska läkemedel Låg infektionsrisk: Methotrexate Klorokin Salazopyrin Guld tabletter Arava (men lever-risk!) Reumacon Högre infektions-risk: Sendoxan dagligen (Sendoxan iv intermittent mindre risk) Leukeran Hög dos Kortison!!! Imurel (?)

Fall, man -67 Flera tarmresektioner under 20 år pga diagnos Crohn Förstorad mjälte och lätt leukopeni, trombocytopeni Synnedsättning pga aktuell retinal sjukdom - vaskulit? Medicin: Prednisolon ca 10mg + Imurel 50mg sedan länge Tillägg av Sandimmun Aktuellt: Utvecklar tarmblödningar - scopi: aftösa sår från mun till anus Torrhosta, dyspne, tilltagande lung-röntgen-förändringar Infektions-diagnos?

971010

971106

Diagnos: CMV pneumonit + Aspergillus-infektion Behandling: Cymvene + Sporanox

000207 - mår bra

Slutsats - Även mindre doser av konventionella läkemedel kan hos predisponerade ge svåra opportunistiska infektioner - Flera agens samtidigt - ej ovanligt hos immunsupprimerade - Snabb och extensiv diagnostik + snabb behandling är livräddande