Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin, 2005 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2005

KORTIKOSTEROIDER 21-kolsteroid hormon från kolesterol G Tobin, 2005 21-kolsteroid hormon från kolesterol produceras i binjuren Glukokorticoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar

Kortikosteroider används för: G Tobin, 2005 antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid Astma Infl tarmsjukdomar allergisk rhinitis eksem Allvarliga allergiska lämedelsreaktioner rheumatoid arthrit Organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s disease, acute lymphocytic leukaemia Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

The hypotalamic-pituitary-adrenal axis G Tobin, 2005 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

The hypotalamic-pituitary-adrenal axis G Tobin, 2005 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH) Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

Kortikosteroidderivat G Tobin, 2005 Kortikosteroidderivat Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11.   De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

Verkningsmekanism av kortokosteroider G Tobin, 2005 Verkningsmekanism av kortokosteroider Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

Effekter av glukokortikoider G Tobin, 2005 Effekter av glukokortikoider Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv

Inflammation G Tobin, 2005 Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik

Icke-adapterande reaktion G Tobin, 2005 Icke-adapterande reaktion Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Antigen presenting cell Glukokortikosteroider TNFalfa NF-KB IL-1 NF-KB + IkB Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl IkB Toll receptor

Hämning av inflammationsvägar G Tobin, 2005 Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden: Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB Minskar cytokinproduktion Minskar histaminfrisättning

Adapterande immunoreaktion G Tobin, 2005 Adapterande immunoreaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenting cell ab Glukokortikosteroider IL-4 IL-2 ThP antigen IL-2 Sensitiserad T-lymfocyt Th1 Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler

Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt G Tobin, 2005 Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes G Tobin, 2005 Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

Farmakokinetik Oralt, IV eller IM G Tobin, 2005 Oralt, IV eller IM Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h

Relativa biologiska effekter G Tobin, 2005 Relativa biologiska effekter Preparat Antiinfl. effekt Mineralk.effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration Hydrokortison (kortisol) 1 ja 20 mg Kortverkande (8-12 h) Kortisonacetat 0.8 25 mg Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär (12-36 h) Betametason 25 0.6 mg Långverkande (36-72 h) Dexametason 0.75 mg Metylprednisolon 5 4 mg

G Tobin, 2005 Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt engogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen Nedtrappning vid utsättande