ALLMÄN FARMAKOLOGI Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi

Målbeskrivning (se hemsidan) Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter på biverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data. Vilka basala egenskaper hos läkemedel som kan anses gynnsamma respektive ogynnsamma. För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i organsystem in vitro, på försöksdjur respektive i kliniska försök. Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt, effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon.  Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar vid farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt vid läkemedelsutveckling. Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka.   

Farmakologin genom historien f. Kr. 4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter e. Kr. 1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs 1817 Morfin renframställs 1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba 1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras ~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin 1928 Penicillinet upptäcks ~ 1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel

Läkemedelslagen (1992:859) 1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte. Krav på läkemedel 4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten.

Läkemedelslagen (1992:859) Hantering i övrigt 19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras. 21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse för att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenlig användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett läkemedel tillhandahålls konsumenten.

Läkemedelslagen (1992:859) Förordnande och utlämnande 22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård samt på upplysning till och samråd med patienten eller företrädare för denne.

Definitioner Farmakologi - läran om läkemedel Toxikologi - läran om substanser giftverkan Farmaci - läran om läkemedelsberedning Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning som läkemedel

Läran om läkemedel 1. Verkan på organismen: Farmakodynamik 2. Omsättning i kroppen: Farmakokinetik 3. Användning vid sjukdomsbehandling: Farmakoterapi

Nomenklatur Läkemedel Kemiskt namn Generiskt namn Varumärkesnamn

Läkemedelsutveckling Prekliniska studier Djurexperimentella modeller - in vivo Isolerade organ, celler - in vitro Klinisk läkemedelsprövning Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik) Fas 2 - Terapeutiskt explorativ Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande Fas 4 - Registreringsfas

Fas 1 Enkeldos och korttidstillförsel till friska frivilliga Säkerhet och dosering Krav på genomförda prekliniska studier: Säkerhetsfarmakologi Kinetik Akut och upprepad toxikologi Genotoxicitet in vitro Fertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)

Fas 2 Begränsat antal patienter Humanfarmakodynamik och dosering Krav på genomförda prekliniska studier: In vivo gen tox Toxikokinetik (exponeringsdata)

Fas 3 Ett större patientmaterial Fungerar lm vid föreslagen dosering? Krav på genomförda prekliniska studier: Upprepad tox (minst 6 mån) Fertilitetsstudier

Fas 4 Registreringsfas Ovanliga biverkningar Krav: Peri/postnatala effekter Carcinogenicitetsstudier

Farmakologisk mätmetodik Statistisk signifikans Undvikande av ensidighet (bias) Placebo Kontroll Randomisering

Läkemedelsverkets bedömning av läkemedel Chemical/Pharmaceutical Issues Preclinical Efficacy and Safety Issues Human Efficacy and Safety Issues

Farmakologisk bedömning 2.2 Pharmacodynamics 2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics 2.4 Single Dose Toxicity 2.5 Repeated Dose Toxicity 2.6 Reproduction Studies 2.7 Genotoxic Potential 2.8 Carcinogenic Potential 2.9 Local Tolerance 2.10 Special Toxicity Studies 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment 2.13 Assessment

Biverkningar Farmakologisk mekanism (typ A) Utan farmakologisk mekanism (typ B) Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner Idiosynkrasi

Toxikologi Giftverkan vs biverkan Akut och kronisk exponering

Begrepp i FASS i ö ™ (Trade Mark) ett inarbetat varumärke. ® registrerat varumärke. ™ (Trade Mark) ett inarbetat varumärke.  är narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverkets narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.  anger att läkemedlet är narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett. anger att preparatet bedömts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel. R anger att läkemedlet är receptbelagt. och hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet. i ö

FASS text Farmors honung® Bamses AB Anabol steroid A14A B01 Aktiv substans Dunderhonung Deklaration Indikationer Dosering Hantering Kontraindikationer Varningar och försiktighet Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning Biverkningar Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sällsynta (<1/1000) Överdosering Farmakodynamik Farmakokinetik Förpackningar och priser från produktregistret

Distributions/administreringsväg 1) Lokal - effekt på ”plats” 2) Resorptiv - via systemkretsloppet Enteral Peroral, rektal Parenteral Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm Inhalation

Galenisk utformning Pulver och granulat Tabletter Kapslar Suppositorier

Injektionsvätskor Injektionslösningar Infusionsvätska (jmf bolus) Iv Sc Im Infusionsvätska (jmf bolus)

Diffusion och osmos

Biologiska membran

Stora polära molekyler Biologiska membran Stora polära molekyler Små polära molekyler Joner Lipofila H2O, Urea Na+, K+, H+ Ca++, Mg++, Cl-, HCO3- O2, N2, narkosmedel Glukos Sackaros

Ammoniumföreningar

Syror och baser Joniseringsreaktion Henderson-Hasselbalch ekvation Svag syra HAA- + H+ pKa=pH + log[ HA]/[A-] Svag bas BH+B + H+ pKa=pH + log[ BH+]/[B+]

Farmakokinetik Absorption Distribution Elimination

Plasmakoncentration över tid Distribution Plasmakoncentration (Cp) Absorption Elimination AUC Tid

Absorption Läkemedelsegenskaper Applikationsställets egenskaper Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet Applikationsställets egenskaper Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter

Absorptionshastighet Ka = -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp uppmätt Log Cp Ka Tid

Första passageeffekt

Biologisk tillgänglighet Första passageeffekt

Compartment

Fördelning

Skenbar fördelningsvolym Distributionsvolym (Vd) – förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt Vd=D/Cp

Distribution Fördelning Blodflöde Bindning till vävnad, protein mm Ansamling till fett Barriärfunktion

Eliminering Metabolism Utsöndring Lever Tarm, blod, hud, lungor, njure Andra organ

Enterohepatiskt kretslopp Läkemedel De-konjugering och återupptag Lever Ökad hydrofil metabolit Konjugat Njure Galla Urin Feces

Metabolism Fas I Fas II Oxidationer jmf CYP-komplexet Reduktion Hydrolys Fas II Konjugering bl a glukuronider

Enzymsystem viktiga för lipofila läkemedels metabolism Cytokrom P-540 systemet Flavininnehållande monooxygenaser Peroxidaser Reduktaser M fl

CYP-systemet Kan induceras, hämmas Familjerna CYP 1, 2, 3 av lm-intresse CYP 2A, B, C osv anger underfamilj CYP 2C9, 19 anger enzymuttryck

Exempel på lm och CYPar

Cytokrom P-450 systemet NADPH NADP+ O2 LM-R-H + H2O LM-R-OH NADPH O2-(=H2O) 2 e- NADP+ 2 e- Hem (Fe) O2 Cytokrom P450 R-H R-OH

Hepatisk metabolism av morfin Glukuronat Morfin + UDP-glukuronid Morfin-glukuronid + UDP Urin, galla

Exempel på Fas I reaktioner Oxidationer N- and O-dealkylering Alifatisk and aromatisk hydroxylering N-Oxidation and N-Hydroxylering Deamination Desulfurering Hydrolys (Ester and amider) Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion

Exempel på Fas II reaktioner Konjugation reaktioner Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra) Acetylering (Acetyl-CoA) Konjugation med glycin Sulfat (PAPS) O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

Metabolism Speciesvariation Intraspecievariation (individer) Enzyminduktion, inhibering Leversjukdomar Tolerans, korstolerans Läkemedelslatensering, prodrug

Genetisk variation; betablockare snabba metaboliserare långsamma metaboliserare 5 10 15 20 25 1 2 3 4 6 7 8 9 Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel) Frekvens (antal individer)

Utsöndring Urinbildning Glomerulusfiltration Tubulär sekretion Tubulär reabsorption

Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.

Clearance Den vätskevolym som per tidsenhet befrias från ett ämne L/h eller ml/min T1/2=(Vd x ln2)/Cl

Jämviktskoncentration (Steady state; Css) Css=F x D/Cl x 

Toxikologi Akut toxicitet Toxicitet vid upprepad dosering LD50-värde Toxicitet vid upprepad dosering Reproduktionstoxicitet Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt Genotoxicitet Carcinogenicitet

Teratogen effekt Missbildsframkallande Dos och tidpunkt Anatomiska och kemiska Dos och tidpunkt Genetiska faktorer Metaboliska faktorer

Mutagen och carcinogen effekt Genmutations test in vitro Ames’ test Kromosomabberationstest in vitro CHO-celler Kromosomabberationstest in vivo Mikrokärntest Långtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare

Terapeutisk bredd

Graviditet Kategori A LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen Kategori B LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen Inplacering i någon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3. Kategori B:1 Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen. Kategori B:2 Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen. Kategori B:3 Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar. Kategori C Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande. Kategori D Läkemedel med primärt teratogena effekter.

Amning Grupp I: Passerar ej över i modersmjölk. Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapevtiska doser. Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapevtiska doser. Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk. Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.

Interaktioner Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika. Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen. Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan påverka varandras binding till albumin. Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin. Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin.

Klassificering av interaktioner Ingen klinisk betydelse Klinisk betydelse ej fastställd Effekter kan justeras genom dosanpassning Kan leda till allvarliga konsekvenser och bör undvikas