När ska man överväga hematologisk sjukdom? Gunnar Juliusson professor, överläkare Hematologi- och koagulationskliniken Skånes universitetssjukhus Fortbildning för Allmänläkare Torsdag 31 Januari 2013 När ska man överväga hematologisk sjukdom?

Kontakt Primärvård – Hematologi se vårdgivarwebben, dokument från 1998, reviderat 2001, uppdaterat 7 juni 2012 Prioritering – när är det bråttom? Remisser Frågeställningar Anemi Leukemi – akut / kronisk Myelom / M-komponent Trombocytos / Trombocytopeni Högt hemoglobin Leukopeni

Akuta fall för Hematologin Kraftigt avvikande blodstatus och påverkat allmäntillstånd risk för snabb försämring / organskada Exempel: misstanke om akut leukemi (blaster i diffen) trombocytopeni, grav eller med blödning granulocytopeni, grav eller med infektion myelom med akut organpåverkan njursvikt, hyperkalcemi, svår smärta, neurologi svår anemi med hemolys grav polycytemi (Hb>190-200 g/L)

Telefonkontakt med hematolog Dagtid måndag-torsdag 8-16, fredag 8-15.30 Mottagningsläkare (sk ute-MOL) 046-177141 Till sekreterare: ange problem, patients personnummer, hur bråttom, kontaktuppgifter. MOL ringer upp efter att ha granskat frågeställning Jourtid 046-172404 (avdelning 4, hänvisning till jourläkare)

Skriftlig remiss Skicka från Er snarast efter beslut bedöms & besvaras eller vårdplaneras <3-5 dagar Alltid frågeställning ej hänvisning till journal eller lablista Relevanta uppgifter om bakgrund, symtom, labprover, status, pågående terapi, planerad utredning vid VC utveckling av prover, symtom över tiden

Vid abnorma blodvärden Cellslag: ett eller flera Produktion: ökad / normal / minskad Konsumtion: ökad / normal / minskad Genes Ex. Benmärgsskada Reaktion av frisk benmärg Symtom av detta? Andra sjukdomstillstånd / symtom / fynd Vad är bråttom?

Anemi Vanligast sekundär eller järnbrist Om akut debut med relevanta symptom primär fråga: pågående blödning? hemolys? Utredning: MCV, LPK, TPK, retikulocyter, CRP, s-Fe, TIBC, Ferritin, Ca, Krea, TSH MCV? Påverkan övrigt blodstatus? Tecken till annan sjukdom Mikrocytär anemi: Järnbrist / Talassemi om järnbrist: utred orsak (intag/upptag/förluster)

Anemiutredning, översikt Mikrocytär anemi Normocytär anemi Makrocytär anemi Retik  Retik  Retik ,N Retik  Retik,N Retik Absolut eller Funktionell järnbrist Sekundär Funktionell järnbrist Primär märg-sjukdom Hemolys MDS B12-brist Folatbrist Kombinerad brist MDS MDS Hemolys Talassemi

Normalt Järnbrist Järnbristanemi Hb Benmärgsjärn S-ferritin Tf-mättnad Figur 1. Vid järnförluster bibehålls Hb tills järnförråden är uttömda, vilket avspeglas i negativ järnfärgning av benmärgsutstryk och subnormalt S-ferritin. Detta kallas järnbrist utan anemi. När förråden är tomma sjunker transferrinmättnaden och Hb, medan Tf-receptorns uttryck ökar för att försöka fånga in mer transferrinjärn. Efter 5-6 veckor, när tillräckligt stort antal mikrocytära celler bildats, uppmäts också ett subnormalt MCV. MCV Tf-receptor

Anemi - Hepcidin Anemi Hepcidin-värde Ingen anemi Normalt Järnbrist Lågt B12-Folsyrebrist Njursjukdom Högt Inflammation Oförklarad anemi Studie av 85-åringar i Leiden, analys av Hepcidin och järnstatus den Elzen WP, et al. Haematologica 2012:97:e-pub

Makrocytär anemi MCV >120 MCV 100-110 nästan alltid B12 – folsyrebrist provtagning före all substitution överväg utredning MCV 100-110 benmärgssjukdom? trombocyter, vita, diff, annat patologiskt hemolys? haptoglobin (LD, bilirubin, retikulocyter) om hemolys: DAT (Coombs’ test), KLL? infektion?

Anemi pga benmärgssjukdom? om TPK, LPK låga eller kraftigt förhöjda blödning, infektion om patologisk diff (utom måttlig neutrofili) makrocytär anemi utan B12/folsyrebrist M-komponent, ssk om hypogamma hyperkalcemi patologiskt statusfynd av oklar genes lymfadenopati, splenomegali allmänsymtom av oklar orsak

Akut leukemi de flesta opåverkade vid diagnos vissa svårt sjuka: infektioner, blödning &c misstanke väcks pga avvikande blodstatus anemi, trombopeni, vita: låga eller höga förekomst av omogna celler i diffen Om typisk blodbild: direkt inläggning på hematologen efter telefonkontakt inte alltid samma dag VC-läkare får informera patient om behov av utredning och handläggning i slutenvård

Akut leukemi: Incidens = Nya fall / 100,ooo inv/år efter ålder

Överlevnad Akut leukemi <60 år, 1997-2005

AML (ej APL): överlevnad efter ålder

Kronisk leukemi Kronisk Myeloisk Leukemi (Sverige 80/år) leukocytos (20-500), med typisk diff ökade neutrofiler och halvmogna myeloiska celler ibland trombocytos, splenomegali, allmänsymptom sällan anemi, trombopeni utredning (hematologen): Benmärg + genetik Philadelphia-kromosom – BCR/ABL1-hybridgen? ofta Hydrea i väntan på genetiksvar Tyrosinkinashämmare (Glivec, Sprycel, Tasigna) Alltid behandling och uppföljning på hematologen Kvantitativ PCR styr behandlingen, numera sällan SCT.

KML Relativ överlevnad

Kronisk leukemi Kronisk lymfatisk leukemi (Sverige 350/år) medianålder >70 år, sällsynt <50 år leukocytos (10-1000) med typisk diff (lymfocytos) definition >5 x 109 B-celler/L, klonala, typisk fenotyp flödescytometri: CD19+,CD20+,CD23+,CD5+,smIg svag ofta normalt blodstatus för övrigt lymfadenopati av olika grad vanligt (oretad, oöm) hos vissa anemi,trombocytopeni, splenomegali de flesta behöver ej behandlas (alls / <5 år)

KLL – SLL - MBL Samma klonala B-celler (fenotyp, genotyp) Småcelligt Lymfocytiskt Lymfom lymfom, utan lymfocytos i blodet (benmärgen?) Monoklonal B-cellslymfocytos KLL-celler i benmärg/blod, men <5 x109 B-celler/L differentialdiagnos till KLL/SLL, motsvarar MGUS vs myelom ingen behandling, gles uppföljning KLL-celler i blod som bara kan påvisas med avancerad flödescytometri: Mycket vanligt hos äldre, betydelselöst

Utredning KLL Differentialdiagnostik mot andra sjukdomar Avgöra om symtom föreligger Progressiv eller stationär sjd Riskbild (inkluderar genetisk analys, FISH) Bråttom bara om svåra symptom Vid symtomfri lågriskbild kan patient mycket väl kontrolleras i primärvård, särskilt om andra medicinska kontroller där

KLL hög prevalens hos äldre infektionsbenägenhet hypogammaglobulinemi, luftvägar, sepsis immunhemolytisk anemi, DAT+ immunologisk neutropeni och trombopeni patienter som behandlats neutropeni, opportunistiska infektioner, ofta som feber av okänd orsak

KLL – specifik behandling Viktigt att försäkra sig om att symtom orsakas av KLL (expektans ofta bra) inte infektion/immunproblem/annat bör bedömas av hematolog Leukeran: håller än för äldre, indolent, lågrisk Fludarabin + Cyklofosfamid: yngre, högrisk Tillägg Mabthera: till yngre, ev även äldre Alternativ: Ribovact + Mabthera Yngre högrisk med snabbt recidiv / P53: Allogen stamcellstransplantation

M-komponent M-komponent i blod ger hög SR SR-utredning, bifynd vid annan lab-utredning När ska bifynd av M-komponent utredas? Symtom/fynd typiska för plasmacellssjukdom? Stor M-komponent, sänkt polyklonalt Ig anemi, njursvikt &c När ska elfores med frågan M-komponent tas?

Tillstånd med M-komponent

MGUS - Myelom Symtom: CRAB (calcium, renal, anemia, bone) neuropati, amyloidos, infektioner, hyperviskositet

När ska M-komponent efterfrågas? Patienter med symtom/fynd som skulle kunna förklaras av M-komponentdiagnoser Medelålders/äldre nydebuterad skelett/ryggsmärta (osteoporos, kotkroppskompression, &c) njurinsufficiens (oftast) lätt diagnos om tanken tänks blodstatus, diff, krea, kalk, albumin, elfores blod(+urin) röntgen av smärtande skelettdelar

Högt Hb Utredning om Hb >170 g/L (M) / 150 g/L (Kv) om oförklarad ökning >20 g/L om svår oförklarad trombembolism hos yngre andra hållpunkter för myeloproliferativ sjukdom klåda, hudrodnad, perifer ischemi, splenomegali, trombocytos, leukocytos, mikrocytos

Polycytemia Vera (PV) WHO-kriterier Hb >185 g/L (M) / 165 g/L (Kv), >2 månader JAK2V617F (eller alternativ typisk mutation) S-erytropoetin < normalområdet Benmärg hypercellulär, ofta typisk trombopoes

PV: differentialdiagnos (kongenital) Epo-medierad Hypoxi-medierad KOL, hjärtshunt, rökning, kolmonoxid, sömnapné, &c Abnorm endogen epo-produktion tumörer, njurcystor &c Exogent epo läkemedel, androgener Pseudopolycytemi – Metabola syndromet

PV: behandling Syfte Flebotomi Läkemedel (symptomlindring), förebygga trombembolism Trombyl (om ej kontraindicerat) Flebotomi målvärde EVF<45 (järnbrist inget problem) Läkemedel om flebotomi inte tillräckligt (trombocytos, >60 år) Hydroxyurea, Interferon alfa (yngre, fibros) (P32, alkylerande kemoterapi)

PV: komplikationer Trombembolism Myelofibros Akut myeloisk leukemi fallande Hb, ofta ökande leukocyter, omogna celler i blod ökande splenomegali Akut myeloisk leukemi fallande blodvärden, ev allmänsymptom

Höga trombocyter Myeloproliferativ sjukdom Reaktiv trombocytos ET – essentiell trombocytemi PV / annan MPN Reaktiv trombocytos

ET: essentiell trombocytemi WHO Trombocyttal >450, stabilt, oförklarat Benmärg: hypercellulär, expansion trombopoes ej PV, KML, annan diagnos JAK2V617F eller annan klonal markör (60%) om negativt: inga hållpunkter för reaktiv trombocytos (Prefibrotisk myelofibros)

Reaktiv trombocytos Övergående Konstant Läkemedel Akut blodförlust Återhämtning efter trombopeni (ex. alkohol) Akut infektion eller inflammation Träning Konstant Järnbrist Aspleni (post splenektomi, funktionell) Cancer Kronisk inflammatorisk sjukdom Läkemedel Vinkristin, ATRA, Cytokiner/tillväxtfaktorer

ET: Behandling ASA (ej om trombocyttal >1500) Om >60 år och/eller tidigare trombembolism Läkemedel för reduktion av trombocyttal Interferon, Hydroxyurea, (anagrelid) Målvärde: Trombocyter <400 <60 år, ingen tidigare trombembolism eller riskfaktor, trombocyttal <1500 endast kontroll

Myeloproliferativ neoplasi Relativ överlevnad (Sverige)

Låga trombocyter Pseudotrombocytopeni (aggregering in vitro) B-TPK i citratblod Äkta trombocytopeni nedsatt produktion toxisk (alkohol, cytostatika, aplastisk anemi) benmärgssjukdom (leukemi, MDS, lymfom &c) ansamling i (förstorad) mjälte (normalt 30% av Trc) förkortad livslängd (normalt 7-9 dagar)

Trombocytopeni

ITP: immunologisk trombocytopeni autoimmun sjukdom isolerad trombocytopeni ofta grav: peteckier, slemhinneblödningar oftast frisk, symtomfri för övrigt ev. nyligen banal viros inga hållpunkter för annan sjukdom pediatrisk (akut) adult (skovvis, kronisk)

ITP: Behandlingar

Låga neutrofila granulocyter Medfödd Kostmanns sjukdom, cyklisk kongenital agammaglobulinemi Förvärvad Hematologisk sjukdom leukemi, myelodysplasi, lymfom granulär lymfatisk leukemi (LGL-leukemi) Autoimmun Felty (reumatoid artrit + splenomegali), SLE Infektioner HIV, CMV, EBV, hepatit, influensa, parvo B19 Övrigt: toxiskt, alkohol, läkemedel, anorexi

Läkemedelsinducerad neutropeni

Neutropeni, grad, konsekvens

Litteratur www.sfhem.se Nationella Riktlinjer Kvalitetsregister Rapporter