Kliniska läkemedelsprövningar Läkemedelsverkets (LVs) roll Karin Hedenmalm, docent, specialistläkare i klinisk farmakologi, representant i CTFG Enheten för Kliniska Prövningar och Licenser

Presentationsupplägg Tillstånd för klinisk prövning Regelverket kring klinisk prövning Ansökan om klinisk prövning till LV Handläggning på LV Kontakter under och efter prövning Länkar

Utveckling av nytt läkemedel Lab.försök & djurtester Tester på människor Grund-forskning Kemi, biokemi Preklinisk prövning Säkerhets- utvärdering, beräkningar, analyser, produktion av substans Ansökan om klinisk prövning Myndighets-värdering. Etisk granskning Fas I Studier av läkemedlets kinetik och säkerhet på en liten grupp försöks-personer Fas II Patient-studier för bedömning av dosering, effektivitet. 100-200 patienter. Fas III Stora studier av effekt och säkerhet. Vs. andra läkemedel eller placebo. Ansökan om god-kännande Myndighets-behandling Fas IV God-kännande, marknads-föring. Fortsatta jämförande studier. 2-5 år 2 - 5 år 7 mån - 2 år

När behövs tillstånd för klinisk prövning från LV? För varje prospektiv studie på människa av en kemisk eller biologisk substans i syfte att klarlägga dess egenskaper som ett potentiellt läkemedel Gäller även godkänt läkemedel när - syftet är att ytterligare belysa effekt och/eller säkerhet - det ges på annat sätt - det ges på icke-godkänd indikation

När behövs inte tillstånd från LV Icke-interventions/ Observationella studier Läkemedlet förskrivs på sedvanligt sätt och enligt villkoren i godkännandet för försäljning Behandlingen bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll Förskrivningen är klart åtskild från och föregår beslutet att inkludera i en studie Ingen extra diagnostik eller övervakning Epidemiologiska metoder för analys av data

Regelverk för kliniska läkemedelsprövningar

Regelverk för kliniska läkemedelsprövningar EU direktiv 2001/20/EC Prövningar från 1 maj 2004 Harmonisera kraven, t ex GCP och GMP Gemensam ansökningsprocedur Harmonisera biverkningsrapporteringen Öka insynen Öka skydd för utsatta grupper Läkemedelsmyndigheternas kommunikation förbättras med gemensamma databaser Se EudraLex volym 10!

Nationell lagstiftning Läkemedelslagen (1) Ökat skydd för patienter/försökspersoner information för ställningstagande underåriga – samtycke från båda vårdnadshavarna vuxna vars mening ej kan inhämtas (psykisk sjukdom, akut medvetslösa mm) samtycke från god man (i vars uppgift måste ingå att sörja för personens hälsa och välbefinnande) samt närmaste anhörig. Då god man saknas för akut medvetslösa är studier med sådana personer i praktiken ej möjliga att genomföra i Sverige samtycke får tas tillbaka

Läkemedelslagen (2) Skyldighet för sponsor att tillhandahålla prövningsläkemedel utan kostnad Undantag kan beviljas av Läkemedelsverket om prövningen genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om uppföljande undersökningar är av särskild betydelse för folkhälsan - motiveras

Krav på tillstånd från LV och handläggningstider Läkemedelslagen (3) Krav på tillstånd från LV och handläggningstider Tillstånd anses beviljat 60 dagar efter att ansökan inkommit om LV inte meddelat skäl för varför prövningen inte kan godkännas utom för: Vävnadstekniska produkter, genterapi, somatisk cellterapi Genetiskt modifierade organismer Läkemedel som inte godkänts i enlighet med direktiv 2001/83/EG Biologiska läkemedel I praktiken kommunicerar LV alltid tillstånd!

Läkemedelsverkets författningssamling LVFS 2011:19 (ersätter 2003:6) Detaljerade bestämmelser om läkemedelsprövningar, tex vad som ska ingå i en ansökan till LV, sponsors ansvar, prövarens ansvar Ej bindande krav i tidigare föreskrift ersätts av separat vägledning

Förtydligande riktlinjer från EU-kommissionen Detaljerade riktlinjer om ansökan till Läkemedelsverket, ändringar under prövningens gång och rapportering om prövningens avslutande (Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial, CT-1, mars 2010 ) Detaljerade riktlinjer om insamling och rapportering av biverkningar i kliniska läkemedelsprövningar (Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, CT-3, Juni 2011)

Andra riktlinjer/guidelines utöver Eudralex volym 10: EMEA/CHMP Guidelines - prövningsrelaterade - sjukdomsrelaterade - Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products EMEA/CHMP Reflection papers EMEA/CHMP Concept papers EMEA/CHMP Points to consider www.ema.europa.eu

www. clinicaltrialsregister www.clinicaltrialsregister.eu Godkänt av WHO som offentligt register för kliniska läkemedelsprövningar Information från den EU-gemensamma databasen för kliniska läkemedelsprövningar, EudraCT Alla godkända Fas II-IV prövningar Alla pediatriska prövningar oavsett om de godkänts eller ej Studierapporter kommer i framtida versioner 2011-02-10

Ansökan till Läkemedelsverket

Hela ansökan ska sändas in elektroniskt 1. Följebrev med hänvisning till referenssäkerhetsinformationen 2. Undertecknat ansökningsformulär 3. Prövningsprotokoll undertecknat av sponsor och prövare 4. Prövarhandbok (Investigator´s Brochure, IB) eller SPC 5. Farmaceutisk kvalitetsdokumentation (Fullständig/förenklad Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD eller SPC) 6. Tillverkningstillstånd, GMP-certifikat och/eller sakkunnig persons utlåtande (s. k. QP-deklaration) , importtillstånd 7. Märkningsförslag 8. Kopia av utlåtande från Etikprövningsnämnd (när detta finns) 9. Kopia på anteckningar från eventuell vetenskaplig rådgivning (om sådan finns) 10. Paediatric Investigational Plan (PIP) (om sådan finns.)

Farmaceut Prekliniker Statistiker Kinetiker Läkare Ansökan Fördelning Prövningskansli Dag 30 svarstid 10 d. Farmaceut Prekliniker Statistiker Kinetiker Läkare Komplettering Prövningskansli Läkare sluthandlägger OK Dag 30 eller 60

Väsentliga ändringar i protokoll eller andra ansökningshandlingar Tillstånd från LV krävs för ändringar som är väsentliga (EU-gemensam blankett) Sponsor bedömer om ändringen är väsentlig - vid behov kan LV rådfrågas Handläggs inom 35 dagar och resulterar i tillstånd eller avslag Vid avslag ska avslagsskälen beaktas och ny ansökan om väsentlig ändring lämnas.

När är ändringen väsentlig? Patienternas/försökspersonernas säkerhet och integritet Prövningens vetenskapliga värde - Bedömning från fall till fall - Enligt ”Detailed Guidance” sektion 3.3. - Undvik överrapportering

Brådskande ändringar Sponsor är skyldig att vidta nödvändiga åtgärder för att tillvarata försökspersonernas säkerhet Nödvändiga säkerhetsåtgärder får vidtas utan föregående godkännande från LV LV ska omedelbart informeras om åtgärderna, efterföljt av formuläret om väsentlig ändring LV kan tillfälligt eller permanent avbryta prövningen I vissa fall kan LV begära fortlöpande rapporter En tillfälligt avbruten prövning får inte starta utan nytt tillstånd från LV (väsentlig ändring)

Säkerhetsuppföljning Prövaren ska registrera och rapportera incidenter och biverkningar till sponsor enligt protokollet Sponsor ansvarar för att registrera och rapportera biverkningar till LV, REPN och prövare. Dessutom ansvarar sponsor för att elektroniskt rapportera misstänkta, allvarliga oförutsedda biverkningar (SUSARs) till EudraVigilance databasen och för att sammanställa årliga säkerhetsrapporter för prövningsläkemedlet Periodicitet för årliga säkerhetsrapporter utgår från det datum då första prövningen godkändes för prövningsläkemedlet (DIBD=development international birth date). Formatet följer ICH E2F för DSUR (Development Safety Update Report). Särskild uppmärksamhet riktas mot uppdateringar av referenssäkerhetsinformationen

Prövningens avslutande Rapport om prövningens avslutande ska lämnas inom 90 dagar (EU-gemensam blankett) Förtida avslutning (endast om säkerhetsskäl inklusive brist på effekt) ska rapporteras inom 15 dagar med uppgift om orsak Studiens slutrapport inom 12 månader (6 mån om barnstudie) Studiens avslutande i ett enskilt medlemsland rapporteras ej men skyldigheten att lämna årliga säkerhetssammanställningar i ett medlemsland där prövningen avslutats upphör

Kliniska Läkemedelsprövningar i Sverige

Ansökningar om klinisk prövning 2000 - 2011

Sponsor är läkemedelsföretag / akademisk prövare 2010

Utfall handlagda prövningar under 2010

Vad leder till frågor från LV ? Vanliga brister eller oklarheter i ansökan Märkning av försöksläkemedel GMP och tillverkningslicens Ofullständigt ifylld ansökan Dos av försöks- eller jämförelseläkemedel Inklusions- och exklusionskriterier Hur bortfallna data hanteras i analysen Men efter besvarade frågor godkänns nästan alla prövningar

Vad leder till avslag från LV ? Kompletteringen ej godtagbar Komplettering kommer inte in i tid Vetenskapliga resp. administrativa avslag Ca 4% får avslag, 1-3% vardera Efter återansökan godkänns ca 30% avslagna studier

Vad kan Läkemedelsverket hjälpa till med? Möjlighet att komma till Läkemedelsverket för vetenskaplig rådgivning eller protokollrådgivning Erbjuder kostnadsfri rådgivning vid avslag Satsar på tillgänglighet och expertkunnande Deltar i utbildningsaktiviteter om kliniska läkemedelsprövningar Matar in SUSARs åt akademiska sponsorer Deltar aktivt i EU samarbetet om kliniska prövningar (EC och EMA) Voluntary Harmonisation Årliga Säkerhetsrapporter Pt. 1: Dessa initiativ leder till minskad arbetsbörda per myndighet genom samarbete Pt. 3 och 4: Frikostig telefonrådgivning före, under och efter utredning av KP. Den som får avslag på vetenskaplig grund inbjuds till ett möte på LV för att säkra upp att sökande och myndigheten har en samsyn på avslagsskäl, och vad som saknas/behövs inför en återansökan. Pt 5: Konkreta exempel: 4 seminarier (”Roadshow” ) genomförda i samarbete med SwedenBio, femte och sista blir 10 febr i Gbg. LV (IW) föreläst epå seminarium Biotech Sweden anordnade i maj för SMEs. IW föreläste på möte EMA ordnade för SMEs i maj 2010. 2010-12-15

Andra aktiviteter på Läkemedelsverket Läkemedelsverket deltar i frivilligt samarbetsprojekt med andra myndigheter i EU: VHP (Voluntary Harmonisation Procedure) Läkemedelsverket samverkar med andra myndigheter i EU om säkerhetsuppföljning SUSARs är oväntade allvarliga biverkningar i KPs som skall rapporteras till EMAs vigilansdatabas. Utbildning tar 2-3 dagar för att få behörighet. Eftersom KPs har i snitt 2-3 SUSARs erbjuder vi tjänsten till akademiska prövare. Medvetslösa patienter: Upprepade skrivelser och påstötningar på departementen, det senaste i höstas från GD LV, GD Vetenskapsrådet och ordf. CEPN. Pragmatisk hållning i pt 3 och 4: Med insikt i hur mycket mera kostsamt det är med kliniska läkemedelsstudier jämfört med andra kliniska studier försöker vi tolka regelverket generöst för att förenkla där så kan ske utan risk. (På mötet 15 dec blev jag tillfrågad om vi kunde publicera mer info på hemsidan om vårt arbetssätt, men gled undan med att vi gör vad vi kan för att förenkla inom gränsen för regelverket. 2010-12-15

Användbara länkar EudraLex Volume 10: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm Läkemedelsverket information om kliniska prövningar: http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Kliniska-provningar/ Läkemedelsverket LVFS 2011:19: http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/LVFS_2011_19.pdf Läkemedelslagen: http://62.95.69.15/cgi- bin/thw?%24%7BHTML%7D=sfst_lst&%24%7BOOHTML%7D=sfst_dok&%24%7BSNHTML %7D=sfst_err&%24%7BMAXPAGE%7D=26&%24%7BTRIPSHOW%7D=format%3DTHW& %24%7BBASE%7D=SFST&%24%7BFORD%7D=FIND&%24%7BFREETEXT%7D=&BET= 1992%3A859&RUB=&ORG=&%24%7BSORT%7D=%C5R%2CLPNR+

Tack för uppmärksamheten!