Philadelphia-positiv ALL SK-kurs ALL 2018 Helene Hallböök

Philadelphia-pos ALL är vanlig cytogenetisk avvikelse vid vuxen ALL 31% av B-ALL är Ph+ Drygt 20% av samtliga Rapport ALL 2017

Med modern behandling har Ph+ ALL inte längre sämre prognos än övriga grupper Rapport ALL 2017

Dagens föreläsning: BCR-ABL vid ALL Vilken TKI ska vi använda vid Ph+ ALL? Intensitet induktionsbehandling Asparaginase och TKI hSCT för alla eller ej? MRD med IgH/PCR v BCR/ABL Behandling vid relaps av Ph+ ALL

Philadelphia-positiv ALL Samma translokation som vid KML Men varierande molekylvikt på genprodukten p190 66% P210 31% Övriga t.ex. p230

Additional chromosomal abnormalities (ACA) är vanliga vid Philadelphia-positiv ALL Cancer Genet. 2017 Oct;216-217:29-36. doi: 10.1016/j.cancergen.2017.06.001. Epub 2017 Jun 9. Prognostic significance of recurrent additional chromosomal abnormalities in adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Seol CA1, Cho YU1, Jang S1, Park CJ1, Lee JH2, Lee JH2, Lee KH2, Seo EJ3. 73% av patienterna hade ACA, Extra Ph och 9/9p loss=sämre prognos 53% hade ACA ACA var associerat med signifikant sämre prognos

Pre-existerande mutatationer, t. ex Pre-existerande mutatationer, t.ex. T315i, är inte ovanliga vid diagnos hos äldre patienter Blood. 2016 Aug 11; 128(6): 774–782. Prepublished online 2016 Apr 27. doi: 10.1182/blood-2016-02-700153 Dasatinib and low-intensity chemotherapy in elderly patients with Philadelphia chromosome–positive ALL Philippe Rousselot för European Working Group on Adult ALL (EWALL) group Av 43 testade patienter hade 10 (23%) pre-existerande T315i mutationer Av alla som relapserade i studien (och som var testade) var 75% T315i positiva

Behandling av Philadelphia-positiv ALL I alla studieprotokoll har Philadelphia-positiv ALL räknats som högrisk (eller mycket högrisk) sjukdom Historiskt sett har <10% av patienterna blivit långtidsöverlevare på konventionell cytostatikabehandling

Ska TKI inkluderas i behandlingen? Ja! Andelen patienter som når CR ökar med TKI – i flertalstudier når 90-95% CR! Även överlevnad (OS) har förbättrats jämfört med historiska data (ca 30% förbättring enligt data från MDAnderson och GRAALL). Inga randomiserade studier finns.

Opublicerade svenska data Sannolikt har inte minst lite äldre patienter tjänat på införande av TKI i behandlingen

Vilken TKI ska man välja? Alternativ frågeställning: är 2a eller 3e generationens TKI bättre vid ALL än imatinib? Det vet man inte ännu! Inga studier har visat en fördel för övriga TKI:er över imatinib Randomiserade studier saknas Indikation finns bara för imatinib som 1” behandling, d.v.s. inget annat kan rekommenderas i ett nationellt vårdprogram

Ej randomiserad studie, likartade behandlingsresultat för hyperCVAD med imatinib resp dasatinib

Hypoteser finns att ponatinib är mer effektivt Randomiserade studier saknas Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Apr;18(4):257-265. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.010. Epub 2018 Feb 17. Efficacy of Ponatinib Versus Earlier Generation Tyrosine Kinase Inhibitors for Front-line Treatment of Newly Diagnosed Philadelphia-positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Jabbour E Metaanalys 26 studier med Ph+ ALL, varav 1(!) med ponatinib. 3 år OS 50% versus 79% Omöjligt dra slutsatser från denna typ av jämförelser! Randomiserade studier behövs – 2 ligger i startgroparna

2a och 3e generationens TKI ges förnärvarande vid behandlingssvikt eller intolerans

Behövs fortfarande cytostatika i behandlingen?

Behövs fortfarande cytostatika i behandlingen? Steroider + TKI (imatinib eller dasatinib) kan ge CR-nivå på 90% (Italienska / GIMEMA-studier) Fortsatt behandling med TKI utan cytostatika ger mkt hög relaps-rate Cytostatika behövs fortfarande i kombination med TKI (i någon form)

Lägre intensitet av kemoterapi är fördelaktigt vid induktionsbehandling Reducerad intisitet av kemoterapi + TKI randomiserades mot hyperCVAD + TKI vad gäller induktionsbehandling. Fortsatt terapi var samma för båda grupper. Reducerad terapi gav högre remissionsfrekvens p.g.a. färre fall av induktionsdöd.

Från nationella riktlinjerna: Jämfört med tidigare har dosreduktioner skett vad gäller både ABCDV och VABA Allogen hSCT ska planeras efter induktion samt 1-2 konsolideringar God remission eftersträvas men MRD negativitet troligen ej nödvändig Autolog hSCT kan vara ett alternativ (mer om det senare)

Icke-intensivt kemoterapi protokoll som ges tillsammans med TKI. Består av förbehandling/induktionsbehandling och 6 konsolideringar varefter tillsvidarebehandling med TKI. Uppehåll med TKI vid givande asparaginase – Hög risk levertoxicitet med kombinationen! Kan vara en dosfråga. “För enskilda patienter kan allogen eller autolog hSCT övervägas”.

Glöm inte bort de äldre! TKI med minimal annan behandling kan ge bra (tillfälligt) behandlingssvar och innebära en mycket god palliation. Imatinib finns som generika I princip bör alla patienter testas för BCR-ABL utan övre åldersgräns

Varför inte allogen hSCT även för äldre patienter ?

Är allogen SCT nödvändig för bot? ???? (vi vet inte) I flera barnstudier rekommenderar man inte allogen SCT för alla patienter För vuxna är allogen SCT målet för alla ”yngre” patienter som inte har comorbiditet Problemet är att identifiera vilka patienter som har en god prognos utan hSCT - kunskap saknas

Målsättning med MRD mätningar under behandling av Ph+ ALL Kan MRD detektera patienter som inte behöver genomgå allogen hSCT? Inte nog goda data ännu

Resultat UTAN SCT

Hur, när och varför ska vi mäta MRD vid Ph+ ALL? Således start imatinib men aktiva byten mellan TKIer om kvarstående MRD positivitet Även äldre patient kan ha nytta av detta – enkelt mäta i blodprov även då mer palliativ intention.

Ger RT-PCR BCR-ABL1 en korrekt bild? Lenka Hovorkova et al.. "Monitoring of childhood ALL using BCR-ABL1genomic breakpoints identifies a subgroup with CML-like biology." Blood 129, no. 20 (2017): 2771-2781. ”25% [8/32] with minor and 12.5% [1/8] with major-BCR-ABL1 variants in the consecutive cohorts) had significantly (>1 log) higher levels of BCR-ABL1 fusion than Ig/TCR rearrangements” Ingen studie ännu publicerad för vuxna men på gång Snart tid att börja mäta MRD med två metoder Bra information om patient som ej planeras för hSCT har stabil låg MRD nivå (att fundera på innan byte av TKI)

Är Ph+ ALL och KML i blastskov samma sjukdom? Hematopoetisk stamcell KML Multipotent progenitor Ph+ ALL med detekterbar Ph+ i flera celltyper Oligopotent progenitor Ph+ ALL, Ph+ i leukemisk klon Teori:

Relapsbehandling = målsättning att upptäcka molekylär relaps och /eller stigande MRD! Overt relaps mycket svårbehandlat.