Åsa Derolf Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset Benign hematologi Åsa Derolf Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset

Vad betyder benign hematologi? Anemier utan bakomliggande malign blodsjukdom Hemolys Hemoglobinopatier PNH enzymdefekter Immunologisk trombocytopen purpura (ITP)

Hemolys För tidig destruktion av erytrocyter Kompensering (EPO) - Erythroid hyperplasi i BM Retikulocytos Anemi när benmärgen inte kan kompensera med nybildning Akut, Kronisk eller episodisk hemolys Vissa har kronisk hemolys som är kompenserad, men vid tex infektion eller stress utvecklas anemi Þegar aukin framleiðsla (epo) nær ekki að vinna upp tapið þá kemur fram anemia Ef anemían er svæsin þá getur komið fram sec. Erythropoiesa – lifur, milta, eitlar Hætta á aplastiskri krísu þegar rbk lifa sovna stutt. Parvovirus!

Hemolytisk anemi Hemolys är vanligen extravasal dvs makrofager i mjälte, benmärg och lever fagocyterar erytrocyter Ovanligt är intravasal hemolys då man får hemoglobinuri. HEMOGLOBINURI fritt hemoglobin i urinen pga lyserade trasiga röda blodkroppar som läcker. HEMATURI röda blodkropparna är intakta i urinen. Båda dessa ger mörk urin.

När misstänka hemolys? anemi högt LD Högt bilirubin Ökad mängd retikulocyter Omätbart haptoglobin

Autoimmun hemolys Antikroppar mot erytrocyter (antigen på cellmembran) Leder till destruktion (mjälte) Hemolysprover positiva Autoantikroppar påvisas via Coombsprov / DAT

Ekki eyða miklum tíma í þetta...

Immunohemolys Varma antikroppar Kalla antikroppar IgG (IgA) Aktiva vid 37°C Ofta idiopatiskt. Hematologiskt malignitet? Övriga autoimmunsjukdomar - SLE Opsonisation – phagocytos Svarar ofta på beh med kortison Ev splenektomi IgM (low affinity) Binds vid ≤ 32°C Fingrar, tåar Komplementbindning – IgM lossnar – C3b kvar (opsonin) – RES – hemolys Ofta mild sjukdom Raynauds phenomenon Svarar dåligt på kortison Antikroppsbeh / cytostatika Köld: yfirleitt ekki bein haemolysa því comlpement er virkast í 37°C. En geta bundist við rbk á köldum stöðum (perifert) og eftir bindingu á köldum stað ferðast rbk svo til heitari staða (central blóð með kjarnahitastig líkama), IgM losnar, C3b situr eftir er eftir og það er opsonin

DAT-negativ hemolys Hereditär sfärocytos Hemoglobinopatier PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuri) TTP (trombotisk trombocytopen purpura) Läkemedelsutlöst Enzymdefekter G6PD-brist (favism) pyruvatkinasbrist

Hereditär sfärocytos Defekt i cellskelettet Erytrocyterna Tåler dåligt att deformeras Förlurar cellmembran gradvis Blir bollformade (sfärocyter) Tas upp i mjälten Anemi – splenomegali – ikterus – gallstenar Splenektomi botar ofta anemin Nedsatt osmolar resistans / ökad fragilitet Spectrin er mikilvæagasta próteinið. Stabiliserar frumuhimnuna Stökkbr í ankyrin tengipróteini algangast. Líka stökkbr í spectrin eða öðrum próteinum Afleiðingin er alltaf minnkað stabilitet fh Mestu þrengingarnar eru þar sem rbk fara út úr cords of Billroth og inn í sinusoids Eftir miltisnám: áfram fh galli og spherocytar en anemian leiðréttist Miltisstækkun mjög algeng. Allt að 1 kg! Standa á blístrinu – osmotic fragility í hypotone saltlausn

Struktur Cellmembran Cellskelett Spectrin Actin Protein 4.1 Ankyrin Kjarnalausar. Engin ribosome. Engin mitochondria. Orka frá glykolýsu. Hexose monophosphate shunt gefur NADP sem heldur glutathioni reduceruðu og verndar Hb Lifa í 120 daga sem er langt fyrir blóðfrumur! Gamlar frumur fjarlægðar af macrophögum í RES Frumuhimna með prótein frumugrind (spectrin, actin, prótein 4.1 og ankyrin). Viðhalda tvíhvolfdu formi og aflögunarhæfni. spectrín tengir allt saman í grind ankyrin ef mikilvægt til að tengja við frumuhimnuna o.s.frv. Tvíhvolfda formið gefur meira yfirborð/rúmmál Bikonkava - stor yta i förhållande till volym Cellmembran Cellskelett Spectrin Actin Protein 4.1 Ankyrin

Hereditär sfärocytos

Hereditär sfärocytos

Hemoglobin Hemoglobinmolekylen hos vuxna är uppbyggd av fyra globinkedjor, två alfa- (α) och två betakedjor (β).

Sicklecellsanemi Defekt i β-globin-kedja  HbS autosomal recessive mutation Mer vanligt i malariaområden HbS “klibbar ihop sig” med varandra när släpper syret = gelation, crystallization Formförändring i erytrocyter (sickling) HbSS /HbSC Ath að í haemoglobinopathiu er að framleiðast rétt magn af Hb en það virkar ekki rétt. Þannig telst thalassemia EKKI haemoglobinopathia

Sicklecellsanemi Ath hvernig klumpast saman og ath hvernig frumuhimnan liggur eftir sbr venjulega lögunin.

Sicklecellsanemi

Sicklecellsanemi Formförändringen reversibel (syrebindning) Men erytrocyterna blir snabbt trasiga Skada i cellmembran Dehydrerade Styva och oformbara Tas upp i RES Förkortad livslängs (20 d). Kan leda till anemi Kan orsaka stas i mikrocirkulation  ischemi Æðastíflan getur verið triggeruð af t.d. Sýkingum, bólgum, þurrki og acidosu. Afturkræft við súrefnisbindingu. En rbk skemmist smám saman

Sicklecellsanemi Mjälte Först förstoring Sedan ischemi Fibros Funktionell hyposplenism - ökad infektionsrisk Hjúpaðar bakteríur sérstaklega eins og í öðrum splenectomium bólusetningar

Sicklecellsanemi Hos homocygota visar sjukdomen sig omkring 6 mån ålder Därefter kronisk hemolys Anemi och vävnadsskada Försämringar – “kriser” F f a smärtkriser Ofta p g a försämrad cirkulation till BM Deyja oft úr beinmergs-fitu emboliu til lungna (vegna infarct), staðbundinna infarcta í lungum eða stroke Mjög breytileg birtingarmynd Arfblendnir almennt einkennalausir Í dag lifa 50% fram á fimmtugsaldur. Betri stuðningsmeðferð. Pcn pneumokokka prophylax

Sicklecellsanemi

Sickle-cellskris Utlöst av kyla/infektion/dehydrering/hypoxi Muskel- och skelettsmärtor – kräver höga doser opioider Vätska Syrgas Blodtransfusion för att uppnå patientens normala nivå Behandla ev infektion, frikostigt med antibiotika

Acute chest syndrome Vanligaste dödsorsaken bland patienter med sickle-cellanemi Bröstsmärta, lunginfiltrat Orsaker till stora delar okänd Symtomatisk behandling – hög vårdnivå

Behandlingar Hydrea – ökar mängden HbF Erytraferes – minskar andelen HbS Regelbundna transfusioner Stamcellstransplantation Kelerande behandling

Talassemi Vid talassemi bildas för litet av endera α- kedja (α-talassemi) eller β-kedja (β-talassemi). Den kedja som finns i överskott bildar tetramerer som stör tidig erytropoes i benmärgen (ineffektiv erytropoes) och/eller bidrar till att erytrocyterna elimineras i mjälten (hemolys).) α-thalassemia Minnskad produktion av α-kedjor β-thalassemia Minskad produktion av β –kedjor (β+) Ingen produktion av β-kedjor (β0) Algengast í miðjarðarhafs, svertingjum og asíu Minor = engin eða lítil einkenni Major = mikil haemolysa Birtist þegar HbF hverfur Börnin vaxa illa. Verða háð blóðgjöfum. Sec. Haemochromatosa er stóra vandamálið. Þurfa chelators. Annars dauði úr hjartabilu á þrítugsaldri. Beinmergstransplant er besta meðferðin Þetta er qualitativt vandamál á meðan haemoglobinopathiurnar eru quantitativt vandamál Alfa globin = 2 gen á ltiningi 11 Beta globin = 1 gen á litningi 16 Hægt að greina prenatalt með DNA prófum

β-talassemi Genen för bildning av β-kedjor sitter på kromosom 11 . Mer än 200 olika mutationer kan stoppa bildningen av β-kedjor helt (β0), reducera till 10 % (β+) eller med olika % -satser (β++). Ärvs en β0-allel från vardera föräldern uppstår β-talassemia major med helt utslagen bildning av β-kedjor (β0β0). Kombinationer med kraftigt nedsatt bildning av β-kedjor (β0β+ eller β+β+) resulterar i β-talassemia intermedia ( β -TI) Vid minst 50 % bevarad bildning av β-kedjor ger kliniskt indolent bärarskap (β0 β++) sk talassemia minor.

β-Talassemi Konsekvens (homocygot) Minskad HbA produktion Mikrocytäre (MCV) och hypokroma (MCHC) erytrocyter Hemolys. α-kedjor klibbar ihop sig intracellulärt. Onormala erytrocyter som tas upp i RES Erytroblaster dör i BM (intramedullärt) Inefektiv erytropoes Skelettdeformationer Ath að þetta er í arfhreina ástandinu!!

β-Talassemi Ath að þetta er í arfhreina ástandinu!!

α –Talassemi Oftast deletion i α-globin genen 4 möjligheter: -α/αα: Bärare -α/-α: Trait (thalassemia minor) --/-α: HbH (β4) tetramer (haemolys) --/--: hydrops fetalis Kliniken liknar β-Talassemi men oftast mildare

Andra hemoglobinvarianter HbAE och HbEE kan kliniskt te sig som en β-talassemia minor. HbE/β0kan te sig som en talassemia major och HbS/β0 som en sickelcellssjukdom. Också α och β nedärvs oberoende av varandra så man kan få ”hybriden” αβ i olika former.

Talassemi Microcytic Hypochrome Mikil fh m.v. Rúmmál – central puddle í stroki – target cells Poikylocytosis, anisocytosis, reticulocytosis Jafnvel normiblasta perifert (erythroid progenitor hyperplasia) Getum séð sec. Haemoatopoiesu Í thalassemiu minor hefur blóðstrokið mikið gildi Mismunagreining við járnskortsanemiu

Mekaniskt hemolys Många olika orsaker Behandla underliggande orsak Mikroangiopatier T ex DIC (fibrintrådar) Makrovaskulär: oftast mekanisk hjärtklaff Behandla underliggande orsak TTP – brist på ADAMTS13 – multimerer av vWf klyver erytocyter Hemolys, trombocytopeni, njurpåverkan, medvetandepåverkan Fleira: malign HTN, SLE, TTP HUS, dreifður ca

Mekanisk hemolys HUS

PNH Incidens 1,3/ 1 miljon invånare De vanligaste kliniska manifestationerna vid klassisk PNH är hemolytisk anemi, tromboseroch benmärgssvikt. Diagnos Hemolysbild flödescytoemtri på blod CD55 och CD59 Benmärgsprov för att utesluta annan blodsjukdom

PNH -Intravasal hemolys Komplementhämmare på normala röda blodkroppar skyddar cellen mot komplementattacker. Vid PNH har man en mutation ( PIGA genen på X kromosomen) så man inte kan göra ett GPI ankare, då kan inte kpmplementhämmarna fästa på röda blodkroppen. Därför kan komplement lysera röda blodkropparna. Detta sker direkt i blodbanan, intravasal hemolys. Detta sker extra mycket i sur miljö, tex vid hypoventilation (hög höjdsvistelse, nattetid).

PNH Intravasal lys av erytrocyterna ger fritt hemoglobin i plasma vilket binds irreversibelt till kväveoxid (NO) . Det låga NO:t ger ökad tonus i glatt muskulatur med vasokonstriktion vilket leder till sammandragning i tarmen (buksmärtor), pulmonell hypertension, erektil dysfunktion, spasm i esofagus (sväljningssvårigheter) samt även ökad aktivering av trombocyter och nedsatt fibrinolys. Det sistnämnda ökar risken för tromboser.

Trombocytopeni Trombocyttal under normalområdet (c:a 150 – 400 × 109/L). Symptom Hudblödningar Petekier < 3 mm Purpura 3–10 mm Ekkymoser > 1 cm Slemhinneblödningar munhåla, näsa, tarm, urinvägar och uterus Blödningar i CNS, leder och muskler är ovanligt förekommande.

Trombocytopeni Spontana blödningar uppträder oftast först vid TPK < 30 × 109/L Livshotande blödningar ses huvudsakligen vid TPK < 10 × 109/L

Orsaker Defekt nybildning i benmärgen Förstorad mjälte: Cytostatikabehandling Myelodysplastiskt syndrom Strålning Lymfom/myelom/leukemi Aplastisk anemi B12/folat-brist Alkohol Förstorad mjälte: alla former av splenomegali ger oftast måttlig trombocytopeni Ökad konsumtion och nedbrytning: ITP Sepsis/DIC, TTP

Utredning Anemnes Blodstatus och diff Blödningsanemnes Andra sjukdomar, infektioner, läkemedel Blodstatus och diff Trombocyter i citrat rör, eller i direktmikroskopi (utesluta pseudotrombocytopeni) CRP, SR, serumelfores HIV och hepatit serologi Benmärgsbiopsi (?) PK, APT tid RF, ANA, antifosfolipidantikroppar Ev. ultraljud mjälte

ITP Autoimmun sjukdom Autoantikroppar mot antigen på trombocytytan (oftast glykoprotein) Labmässigt: Isolerat trombocytopeni av varierande grad Uteslutningsdiagnos: inga tecken på andra hematologiska sjukdomar, ingen splenomegali, infektion, inflammation, malignitet, alkoholism….. m m

Primär och sekundär ITP

Behandling - ITP Prednisolon 1-2 mg/kg (bra prognos) Dexametason Immunglobuliner Splenektomi Rituximab Annan immunhämning Trombopoetinanaloger Trombocyttransfusion enbart vid livshotande blödning!

Kronisk neutropeni Definitioner   Kronisk neutropeni ska ha bestått i minst tre månader för att kallas kronisk. (Ofta övergående neutropeni i samband med viros) Svår neutropeni har absolut blodneutrofilantal <0,5 x 109/L Måttlig neutropeni 0,5-1,0 x 109/L. Lätt neutropeni 1,0-1,5 x 109/L.

Utredning B12/folat-brist HIV/hepatit Benmärgsprov för att utesluta annan hematologisk sjukdom Flödescytometri på blod, LGL-klon? Mjältförstoring - tex levercirrjos/myeloproliferativ sjukdom. leder till ökad destruktion alkoholanamnes

Orsaker Annan autoimmunitet, Felty’s syndrom Autoimmun neutropeni – granulocytantikroppar, att ANC varierar påtagligt, men oregelbundet. Etnisk neutropeni/familjär benign neutropeni LGL Idiopatisk neutropeni Cyklisk neutropeni (prov tas 2 ggr/v under 6 veckors tid) Cyklisk neutropeni kännetecknas av väsentligen normalt ANC, men mycket regelbundet (var 3:e vecka) sjunker ANC till < 0,5 x 109/L under 3-5 dagar. Vid autoimmuna neutropenier är det vanligt Svår kronisk neutropeni ses vid ovanliga medfödda sjukdomar (t ex Kostmanns sjukdom, Shwachman-Diamonds sjukdom