Indikation, resultat, komplikationer 2 okt 2017 Kristina Carlson Myelom, auto HSCT Indikation, resultat, komplikationer 2 okt 2017 Kristina Carlson

HSCT Activity in Europe 1990-2015: Main Indications: autologous Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2016

Frågeställningar Auto HSCT jfr lkm Auto tidigt eller senare Auto enkel eller dubbel Andra auto som sviktterapi (auto/allo) Auto vid primärt refraktär sjd Betydelse av terapisvar före auto Riskfaktorer för NRM och OS Perifer blodstamcellsinsamling – när och hur Högdosregimer Komplikationer Konsolidering Underhållsbehandling Resultat

Attal M et al. N Engl J Med 1996;335:91-97. Overall Survival According to Treatment Group. Auto HSCT jfr läkemedel Figure 2. Overall Survival According to Treatment Group. The numbers shown below the time points are probabilities of overall survival (the percentages of patients surviving) and 95 percent confidence intervals. Attal M et al. N Engl J Med 1996;335:91-97.

Studier auto HSCT jfr cyto BBMT 2015:21:1155-1166

Auto jfr ”nya läkemedel”. Figure 1 Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Panel A shows progression-free survival among patients who received RVD therapy (lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone) alone and among those who received RVD therapy plus transplantation. Median progression-free survival was 50 months in the transplantation group and 36 months in the RVD-alone group (adjusted hazard ratio for disease progression or death, 0.65; 95% confidence interval [CI], 0.53 to 0.80; P<0.001). Panel B shows overall survival in the two treatment groups. Overall survival at 4 years did not differ significantly between the transplantation group and the RVD-alone group (adjusted hazard ratio for death, 1.16; 95% CI, 0.80 to 1.68; P=0.87). Attal M et al. N Engl J Med 2017;376:1311-1320

Response to Treatment. Table 2 Response to Treatment. Attal M et al. N Engl J Med 2017;376:1311-1320

Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Figure 1 Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Panel A shows progression-free survival among patients who received RVD therapy (lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone) alone and among those who received RVD therapy plus transplantation. Median progression-free survival was 50 months in the transplantation group and 36 months in the RVD-alone group (adjusted hazard ratio for disease progression or death, 0.65; 95% confidence interval [CI], 0.53 to 0.80; P<0.001). Panel B shows overall survival in the two treatment groups. Overall survival at 4 years did not differ significantly between the transplantation group and the RVD-alone group (adjusted hazard ratio for death, 1.16; 95% CI, 0.80 to 1.68; P=0.87). Attal M et al. N Engl J Med 2017;376:1311-1320

Subgroup Analyses of Progression-free Survival. Figure 2 Subgroup Analyses of Progression-free Survival. RVD therapy consists of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone. The P values shown have not been adjusted for multiple comparisons; P=1.00 after adjustment for multiple comparisons in each subgroup. Attal M et al. N Engl J Med 2017;376:1311-1320

Terapisvar relaterat till PFS N Engl J Med 2017; 14:1311-1320

Auto tidigt eller sent (> 12 mån fr terapistart). Retrospektiv studie, induktion TD alt RD. Retrospektiv, induktion nya läkemedel Auto När (mån) n 3 år OAS 5 år OAS Tidig 7,9 102 90 % 63 % Sen 17,7 65 82 % No superiority of one agent was seen. In summary, early or late ASCT is a viable option for patients with MM receiving induction treatment with novel targeted therapies. Sämre OAS – ISS III, ej VGPR efter auto, dialys- Krävande Ingen fördel med något ”nytt lkm”. Såväl tidig som sen auto alt vid induktion med nya lkm Cancer 2012;112:1582-92 Leuk Lymphoma 2013;54:1658-64

Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Figure 1 Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Panel A shows progression-free survival among patients who received RVD therapy (lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone) alone and among those who received RVD therapy plus transplantation. Median progression-free survival was 50 months in the transplantation group and 36 months in the RVD-alone group (adjusted hazard ratio for disease progression or death, 0.65; 95% confidence interval [CI], 0.53 to 0.80; P<0.001). Panel B shows overall survival in the two treatment groups. Overall survival at 4 years did not differ significantly between the transplantation group and the RVD-alone group (adjusted hazard ratio for death, 1.16; 95% CI, 0.80 to 1.68; P=0.87). Attal M et al. N Engl J Med 2017;376:1311-1320

Enkel eller dubbel VAD jfr PAD, enkel/dubbel aut Gamla tider Nya läkemedel VAD jfr PAD, enkel/dubbel aut J Clin Oncology 2012;30: 2946-2955

Enkel eller tanden auto- motstridiga resultat EMN02/HO95 MM Trial (Europa) 2/2011 till 4/2014, 1266 pat under 65 år, subgrupp interims analys 614 pat randomiserade VMP, HDM, dubbel Uppskattade 3 års data, ingen skillnad i överlevnad SLUTSATS – dubbel ev av värde till högrisk subgrupper enkel dubbel PFS (%) 60 73

StaMINA trial, muntlig presentation ASH 2016, Edward A Stadtmauer

Auto nummer två som svikt terapi Säker och effektiv behandling Längre tid till första relaps innebär bättre effekt av andra auto Alt om minst 12 mån fr auto nr 1 till beh krävande återfall Vid perifer stamcellinsamling-celler till två auto

Auto vid primärt refraktär sjd Progressiv sjd vid induktionsterapi– auto nej <PR vid induktionsterapi-ja, även vid nya terapier Värde av ”terapibyte” för att nå bättre svar innan auto?

Retrospektiv registerstudie CIMTR N 539 pat 1995-2010 324 salvage, 215 inte Slutsats; För pat med < PR efter induktionsterapi, inkluderande nya läkemedel, ökade salvage terapi responsgrad innan auto, men OS förlängdes inte TRM, REL/progression, PFS, and OS of SALVAGE vs. NO SALVAGE cohorts. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2015 21, 335-341DOI: (10.1016/j.bbmt.2014.10.023) Copyright © 2015 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

Betydelse av terapisvar före auto Predikterar PFS

Induktionsregimer Educational ASH 2013

Randomiserad studie Blood 2016; 127(21): 3569-3574 Moreau et al VTD>TD VRD>Rd

Men OS korrelation? INCA myelomregister 2008-2014 Patienter <66 år med symtomgivande sjukdom vid diagnos Svar på primär terapi korrelerat till överlevnad

Mobilisering av perifera blodstamceller Cyklofosfamid + G-CSF G-CSF Försämrad mobilisering vid lenalidomid terapi ca 6 mån Melfalan -avråds

Högdosregimer HDM 200 mg/kvm Ingen fördel TBI baserad alt Bu/Mel - Vid njursvikt (GFR <30 ml/min) 140 mg/kvm. OM lågt albumin ev ytterligare reduktion. Auto vid hemodialys. HD före HDM och 24-48 tim efter. Inte dialyserbartt Vid fettma- dosera enligt okorrigerad kroppsvikt Ingen fördel TBI baserad alt Bu/Mel -

Komplikationer Cytostatika relaterade Infektioner Engraftment syndrome TRM i litteratur 2% första året

Engraftment syndrome Massiv utsvämning av proinflammatoriska cytokiner 5-25% Riskfaktorer: PBSC, G-CSF, mindre intensiv konditionering ex myelom Behandling: metylprednisolon 1 mg/kg 2 ggr/d i 3 dagar, efterföljande nedtrappning under 1 v >80% svarar inom 5 dagar

Diagnostiska kriterier Kliniska kriterer Major kriterier Icke-infektiös feber (< 38), hudutslag (>25%), lungödem (rtg), hypoxi Minor kriterier Viktuppgång (2,5%), lever (>x2N) eller njursvikt (>x2N), övergående encefalopati Diagnostiska kriterier Spitzer: 3 major alt 2 major och 1 minor kriterier inom 4 dygn fr engraftment Maiolino: icke infektiös feber + hudutslag, el lunginfiltrat, eller diarré (minst 2 lösa avföringar/d) debut högst 24 tim före alt efter (ej tidsbestämt) återkomst av neutrofiler

Konsolidering Rekommenderas inte som rutin

Underhållsbehandling Vad? Interferon Thalidomid Prednisolon Lenalidomid Bortezomib Hur länge?

Resultat Komorbiditet &Karnofsky index Stadium (ISS) Genetik Terapisvar

Betydelse av ålder respektive komorbiditet HCT-CI och Karnofsky index riskfakorer för OS OS of the 3 risk groups (HCT-CI score = 0, 1-2, and 3). RR indicates relative risk. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014 20, 402-408.e1DOI: (10.1016/j.bbmt.2013.12.557) Copyright © 2014 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions

70) års ålder utan signifikant komorbiditet bör få Rekommendationer · Patienter upp till 65( – 70) års ålder utan signifikant komorbiditet bör få induktionsbehandling med kombination av tre läkemedel följ t av högdos - melfalan och ASCT. (++++) För induktionsbehandling rekommenderas i första hand VRD eller VTD (++++) med bortezomib 2 ggr/vecka (+++). VCD med bortezomib 2 ggr/vecka är ett alternativ men ger inte lika bra respons (++++). Byte av initial behandl i ing rekommenderas om PR ej uppnåtts efter 2 cykler, eller vid svåra biverkningar. Vid tidiga neuropatiska biverkningar av talidomid kan byte från VTD till VRD övervägas eftersom biverkningsprofilen för lenalidomid är annorlunda (++++). För patienter med hö griskcytogenetik bör VRD eller VTD väljas (++). Talidomid och lenalidomid avslutas 1 vecka före start av stamcellsmobilisering (+), enligt klinisk praxis. För patienter med del(17p) eller t(4;14) rekommenderas dubbel/tandem transplantation . (+++) Underhållsbehandling med lenalidomid efter ASCT bör övervägas då den förlänger PFS och OS. (+++). NVP myelom – förslag i uppdaterad version 2017 på remiss