MYELOM Johan Lund 2017-03-14

Multipelt Myelom Neoplasi som utgår från plasmaceller Betraktas som obotlig, men bra terapi finns som kan förlänga livet betydligt. Prognosen förbättras kontinuerligt i takt med att nya behandlingar introduceras.

Genes Inga säkra omgivningsfaktorer. Ålder: Incidensen ökar med ålder Kön: Kvinnor/Män: 40/60 Ras: Ovanligare i Asien, vanligare bland svarta amerikaner

Incidens 5,8/100000 personer och år i USA -svarta män 14,3/100000 -kvinnor av asiatisk härkomst 2,9/100000 Omkring 600 nya fall i Sverige varje år. Andra vanligaste hematologiska maligniteten efter lymfom. 1% av alla maligniteter och 15% av hematologiska dito.

Plasmaceller Högspecialiserade antikroppsproducerande B-celler Typiskt hjulekerformad assymetrisk kärna med perinukleär uppklarning (Golgiapparaten)

Diagnostiska kriterier (förr) M-komponent i serum eller urin Klonala plasmaceller > 10% i benmärg För symptomatiskt myelom gäller också sk “ROTI” – Related Organ or Tissue Impairment

ROTI Njurfunktionsnedsättning Hyperkalcemi Anemi Skelettpåverkan Krea > 173 mikromol/l Hyperkalcemi Kalcium > 2,75 mmol/l Anemi Hb < 100 g/l Skelettpåverkan Osteolytiska foci eller osteopeni med kotfrakturer

Diagnostiska kriterier (IMWG 2015) >10 % klonala plasmaceller Organskada (CRAB-kriterier) Eller ett “Myeloma Defining Event”: - >60 % plasmaceller i benmärg - FLC-kvot > 100 - Mer än en fokal lesion > 5 mm på MR

M-komponent Monoklonal antikropp eller del av sådan. Mäts med elfores:

M-Protein Analysis Alb, albumin; SPEP, serum protein electrophoresis On the next slide, you can see what some of the tests that we use to assess what a biomarker looks like in a given patient. And in A you can see a normal serum protein electrophoresis, or gel, and in B you see a patient with myeloma. What you notice at that bottom is that large monoclonal component, rather than that broad, very lightly staining gamma component in the A column. And if you look at that as an area under the curve–type plot, you can see again, in Figure C, a normal serum protein electrophoresis with a nice broad gamma peak, compared to a myeloma protein electrophoresis, where you get that large m-spike that demonstrates the presence of an abnormal clone of cells. And in this case, that clone appears to be quite sizable.

Olika klasser av antikroppar KOM IHÅG! IgM produceras ej av plasmaceller utan av B-lymfocyter. M-komponent av klassen IgM innebär således att patienten lider av ett lymfom: mb Waldenström (ett indolent B-cellslymfom).

M-komponent lätta kedjor -Bence Jones proteinuri

Manifestationer Skelettsjukdom: -via RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor k B Ligand) som stimulerar osteoclastaktivitet. -sannolikt även via DKK1 (dickkopf-1) som inhiberar osteoblaster Bennedbrytning, på röntgen ofta synligt som tydliga uppklarningar. Hyperkalcemi, skelettsmärta, frakturer.

Sarah Newbury, the first reported patient with multiple myeloma. Sarah Newbury, the first reported patient with multiple myeloma. (A) Bone destruction in the sternum. (B) The patient with fractured femurs and right humerus. (C) Bone destruction involving the femur. Adapted from Solly7 with permission. Kyle R A , Rajkumar S V Blood 2008;111:2962-2972 ©2008 by American Society of Hematology

Manifestationer Njursvikt Sekundärt till hyperkalcemi, tubulär skada av lätta kedjor. Kan även vara sekundärt till amyloidinlagring, hyperuricemi, multipla infektioner etc.

Manifestationer Anemi Sekundärt till tumörinfiltration.

Utredning Benmärgsprov Blodprover Röntgen

Utredning Benmärgsaspirat Prov för diffräkning Prov för FACS för att påvisa klonalitet

Utredning Blodanalyser: SR Hb, LPK, TPK, B-celler Na, K, Krea Ca, Alb Β-2-microglobulin Serumelfores Urinelfores FLC – fria lätta kedjor i serum

Utredning Tidigare skelettröntgen, numera DT sk “Myelomskelett” Slätröntgen av skallsida, ryggrad, thorax, bäcken och de stora rörbenen. DT mer känslig metod

Symptomatiskt myelom: Diagnos Symptomatiskt myelom: -10% plasmaceller i benmärg -Klonal antikropp (undantag: icke-sekretoriskt myelom) -ROTI eller MDE

Asymptomatiskt myelom (smouldering myeloma): Diagnos Asymptomatiskt myelom (smouldering myeloma): >10% och <60% plasmaceller i benmärg eller S-M-kompoment >30g/l - Inga ROTI eller MDE

MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermind Significance): Diagnos MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermind Significance): - <10% plasmaceller i benmärg - S-M-kompoment <30g/l - Inga ROTI eller MDE

Stadieindelning Tidigare enligt Durie och Salmon där man tog hänsyn till anemi, trombocytopeni, närvaro av skelettsjukdom och hyperkalcemi. Numer tittar man bara på β-2-microglobulin och albumin enligt ISS (International Staging System)

ISS Stadium Kriterier I S-β2-mikroglobulin <3,5 mg/l och S-albumin >35 g/l II Varken I eller III III S-β2-mikroglobulin ≥5,5 mg/l

Prognostiska faktorer ISS Cytogenetik ger extra information t(4;14), t(14;16), t(14;20), del17p och gain 1q21

Amyloidos Heterogen grupp av sjukdomar där olösliga proteinkomplex upplagras i vävnaderna. Leder till organskada. Amyloidos av amylum, lat. för stärkelse. (således felaktig benämning)

Amyloidos Gemensamt för all amyloid är en fibrill bestående av ett protein, där de enskilda molekylerna är lagrade vinkelrätt mot fibrill- riktningen och där framförallt vätebindningar mellan molekylerna ger stor stabilitet.

Merlini G, Westermark P. The systemic amyloidosis: clearer understanding of the molecular mechanisms offer hope for more effective therapies. J Intern Med. 2004;255: 159-78.

Olika typer AA-amyloidos (sekundär systemisk amyloidos) följd av kronisk inflammation (främst RA) TTR-amyloidos (transtyretinderiverad amyloidos), exv FAP (familiär amyloidotisk polyneuropati)– ”Skeleftesjukan” AL-amyloidos (A=amyloid L=ligth chain) plasmacellssjukdom Alzheimer, typ II diab, prionsjukdomar, etc

Diagnos Biopsi från berört organ Biopsi från bukfett Benmärgsprov (AL-amyloidos) Kongofärgning Immunohistokemi

Fettvävsbiopsi Bukfettpunktion för diagnostik, biopsi för typning Nacl elle paraffininbäddad kloss

Kongofärgning av fettväv

Kongofärgning av njurbiopsi

AA-amyloidos Sekundär till kroniska inflammatoriska sjukdomar ffa RA Inlagring av AA; N-terminalt fragment av SAA (apolipoproteinet serum AA som är en akut fas-reaktant) Allt mer ovanligt, sannolikt då vi idag har betydligt mer aggresiva terapier mot kroniska inflammatoriska sjukdomar.

TTR-amyloidos Transtyretin är ett transportprotein. Normalt i form av tetramer Punktmutation gör att proteinet tenderar till att dissociera till monomerer och i nästa steg ge upphov till amyloid. Botas med levertransplantation.

AL-amyloidos Systemisk inlagring av lätta immunoglobulinkedjor Plasmacellssjukdom, oftast myelom, men kan vara associerad med MGUS. Nästan alltid njurpåverkan Hjärtengagemang ger betydligt sämre prognos Mycket varierande symptombild

AL-amyloidos Incidens 8/miljon invånare Dvs omkring 70 nya fall per år I Sverige Medianöverlevnad obehandlad 12 månader med hjärtengagemang 6 månader

AL-amyloidos Behandling som myelom, tror vi.

Timeline depicting the history and treatment of multiple myeloma from 1844 to the present. Kyle R A , Rajkumar S V Blood 2008;111:2962-2972 ©2008 by American Society of Hematology

MP – melfalan och kortison Behandling MP – melfalan och kortison -standardterapi från 1969 till början av 2000-talet. median-OS strax över 2år

Stamcellstransplantation: Behandling Stamcellstransplantation: -Högdosbehandling med melfalan -Ersätter den avdödade benmärgen med antingen autolog eller allogen graft.

Behandling Autolog stamcellstransplantation Siffror från 2005 talar om OS på 4-5 år. Idag i kombination med nya droger är siffrorna betydligt bättre. Allogen stamcellstransplantation Fortfarande experimentell behandling- TRM tidigare 40%, nu med utvalda patienter <10%. Dock recidiverar patienter och värdet inte riktigt utrett.

Behandling Thalidomide Neurosedynskandalen: Start av försäljning 1957 i Tyskland. 1960 fanns det i mer än 40 länder. Ej i USA då man tyckte att det fanns för dåligt med säkerhetsdata.

Behandling Thalidomide December 1961 rapporterades ett troligt samband mellan intag av läkemedlet hos blivande mödrar och uttalade missbildningar hos deras barn. Läkemedet drogs in på alla marknader samma månad, men 10000 barn hade hunnit födas.

Behandling Thalidomide Iden från början 1997 var att den hade antiangiogenetiska effekter. Därefter pratade man om dess immunomodulerande effekter (höjer IL6 och interferon-gamma och stimulerar T-celler och NK-celler.)

Behandling Thalidomide - Biverkningar: Somnolens, perifer neuropati, venös tromboembolism (ffa i kombination med kortikosteroider)

Behandling Bortezomib Proteasomhämare Registrerad 2002 Biverkningar ffa hematologiska (trombocytopeni), neurologiska (perifer neuropati)

Behandling Lenalidomide Utveckling av thalidomide för att försöka undvika alla dess biverkningar Registrerad 2006 Biverkningar: Somnolens, venös tromboembolism

Behandling Pomalidomide - Möjligen bättre än Lenalidomid, men dyrare

Behandling Daratumumab. Monoklonal antikropp mot CD38.

Behandling Lägger i en del kurer till klassiska cellgifter som cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, etoposid, etc.

Behandling Proteasomhämmare Immunomodulerande droger – IMiDs Antikroppar (Histondeacetylashämmare – HDAC inhibitors) Kortison Klassiska cellgifter

Proteasomhämmare Proteasomen är en organell som svarar för nedbrytning av abnormala proteiner. Sannolikt sker därefter en ansamling av pro-apoptotiska signalmarkörer och cellen dör.

Proteasomhämmare

Men det var mycket enklare än så.

Fig. 1. The CBM action is mediated via CRBN Fig. 1. The CBM action is mediated via CRBN. IMiDs bind to CRBN and cause proteasomal degradation of IKZF1 and IKZF3, consecutively downregulating IRF4 and Myc resulting in MM associated cytotoxicity. Blood Reviews, Volume 29, Issue 5, 2015, 329–334 http://dx.doi.org/10.1016/j.blre.2015.03.003

Antikroppar Daratumumab - antikropp mot CD38 Elotuzumab - antikropp mot SLAMF7 - Verkar genom ADCC, CDC och NK-cellsaktivering

Histondeacetylashämmare Blockerar HDAC6 som skall föra missbildade proteiner till aggreosomer som i sin tur skall föra proteinerna till lysosomen och därefter till nedbrytning.

Behandling Alltid kombinationer Exv MP, MPT, MPV, VCD, PAD, CTD, VTD, ThalDex, LenDex, CyDex, VAD, VBAP, VelDex, PomDex, CHOP

OS non-HDT non-HDT OS median [95%CI] 2nd line Conventional agents   Conventional agents Novel agents 1st line 35,8 [32,1;41,9] 40,1 [37,0;49,4] 54,2 [20,9;59,3] . [76,2; .]

OS Median (month) HDT digan. 2000-2005 84,2 p=0,6907   Median (month) HDT digan. 2000-2005 84,2 p=0,6907 HDT diagn. 2006-2010 NR