Andreea Sima Västerås September 2016 AL-Amyloidos Andreea Sima Västerås September 2016

Bakgrund & Historik Etiologi Symtom Utredning & Diagnos Behandling Sammanfattning Patientfall

Bakgrund AL (A-amyloidos, L-light chain) amyloidos = primär amyloidos = primär systemisk amyloidos Plasmacellsjukdom, producerar monoklonala lätta kedjor

Bakgrund II Amyloid - extracellulär inlagring av proteiner Utöver inlagring uppstår inkorrekt veckning av proteiner Bildar aggregat samt olösliga fibriller som lagras i olika organ

Bakgrund III 28 kända proteiner som kan bilda amyloid Olika typer amyloid och olika inlagringsorgan behandlas på olika sätt Medfödd el förvärvad, lokaliserad el systemisk Amyloidinlagringen orsakar en cellskada (mekanisk och toxisk vävnadsskada)

Bakgrund IV AL - amyloidos- primär amyloidos ( förvärvad) AF - familjär amyloidos ( medfödd) SSA - senile systemisk amyloidos AA - sekundär amyloidos AL-a –förvärvad plasmacellssjukdom med monoklonala lätta kedjor mest vanligaste 73% AF är ärvd mutation , gen som orsakar fel vekning av protein mer vanligt trans-tyrettrin (TTR) SSA defekt i vekning av wilde type TTR sk ATTRwt 5% (amyloid A)AA sec 3% till olika infektioner(osteomyelit TBC, spetsälska), inflamationerner ( RA , crohns ,familjal mediateraniean feber, Castelmans sjukdom, inflamatorisk relaterade cytokin produktion IL1 TNF IL6, malignitet ( tumör celler som utsöndrar cytokiner IL1, TNF, IL6 som stimulerar hepatiska produktionen av serum amyloid A. Orsakar en isoform aggregat av en akute fas reaktant så kallad serum amyloid A och tidigare fans även sec till hemoialys som orsakade agregat av beta 2 microglobulin men detta har försvunit då high flow membraner använd till hemodialysen. AA amyloidosen har benägenhet att lagras i mjälte, lever, njurar lymfkörtlar, binjurar sällan hjärta eller perifernerver eller nerv( perifer eller autonoma) Lokaliseras amyloidos frekvens 14%–orsakad av en lokal produktion och deposition av amyloidogen protein inklusive lätta kedjor i den drabbade organet snarare än circulerande proteiner, ofrast CNS –alzheimer sjukdom, hud, övre och nedre luftvägar urinvägar /urinblåsa,öga, naglar ,colon , andra organ man skall utesluta systemisk amyloidos i första hand , beh skiljer sig från den systemiska formen som sker i första hand med lokal kirurgi. Någon enstaka % utveckalr systemisk amyloidos

Bakgrund V Utöver amyloid lagras även andra substanser ( oklar betydelse) : Serum amyloidprotein Glukosaminoglukaner Apolipoproteiner Forklara mer

Historik 1858 Rudolf Virchow : reaktionen mellan amyloidinlagring och iodine/svavelsyra Amyloid = stärkelse Prof. Rokitansky : vita, skimrade inlagringar i inre organ hos pat. med TBC och syfilis Carl Friedreich : inlagringsmaterialet är av proteinursprung 1922 Bennhold introducerar Kongorött 1927 Divry och Florkins : under polariserad ljus amyloiden färgas grönt 1858 rudolph virchow beskriver färgningen av vävnaden inehållande amyloid grundad i reaktionen som uppstår med iodine och svavelsyra från brun till blå och som liknar amylum (stärkelse) senare upptäker man att det innehållet består av proteiner och inte av carbohytrater Carl Rokitansky tror att inlagringen är av fett urpsrung

Etiologi AL- amyloidos Plasmaceller som utsöndrar FLC Aggregat av av monoklonala FLC som fälls ut i olika vävnader som amyloidfibriller Skillnader i den variabla regionen av monoklonala FLC avgör affinitet för organen som påverkas AL amyloidos är den vanligaste systemiska amyloidosen

Etiologi II AL amyloidos: lambda FLC 3x fler än kappa FLC Gener som utrycker den variabla regionen av lätta kedjor (VL) uttrycks mindre hos AL-amyloidos klonerna än hos normala celler 1 Detta sker trots att det finns en större andel av plasma celler i BM som utrycker kappa än lamda 2 Man tror att detta kan vara bidragande orsaken till att vissa FLC bildar amyloid Man har även sett att IG VL germline gen och amyloid relaterad organ , man tror att denna afinitet / tropism är relaterade till den antigen affinitieten av de klonala lätta kedjorna

Etiologi III Lamdba AL amyloidos: njurengagemang (70%) samt hjärtengagemang Kappa AL amyloidos: GI, lever,engagemang Sekundärt till multipelt myelom och mer sällan till Mb Waldenström Dem mesta drabbade organ är njurar och hjärta

Symtom Njurpåverkan (proteinuri/nefros) Restriktiv kardiomyopati, systolisk och diastolisk dysfunktion, arytmi Perifer neuropati (sensorisk, motorisk, autonom) Hepatomegali (kolestatisk bild) Muskelengagemang (makroglosi, ”shoulder pad”) Man skall misstänka amyloidos om : Nefos hos en icke diabetiker ( 30 % av pat) Kardiomyop. med avsknad av iskemiskhjärtsjukdom ( hjärtinsyff 22%) , hypertrofi med avsaknad av hypertoni Hep-meg eller ALP stegring med normal leverparenkym med ultraljud eller ct ( hepmeg 24%) Perifer eller autonom neuropati 17%( karpal tunnel 21%) (Autonom- tarm urinblåse dysf. Ortostatism 12%) Macroglosi ( uppstår i 1 av 6 al amyloidos pat ) Mgus medd oförklarlig fatigue ,ödem, viktminskning, parestesier –skall amyloidos misstänkas

Restriktiv kardiomyopati Utan tecken till iskemisk hjärtsjukdom Vä ventrikelvägg kraftigt förstorad

Makroglossi (förstorad tunga)

”Shoulder pad” Shoulder pad sign , förstorning av främre del av axelpari , sällsynt men patognomon tecken vi AL amyloidos och i detta fall är det kappa III Ig light chain structure då den variabla regionen av kappa II amyloid proteinet har en ökad benägenhet att lagras i mjukdelar Skintigrafi som inte visar någon ökad upptag i axlarna

Symtom II Hudpurpura, Brillenhematom Koagulationsrubbningar F X brist pga av affinitet av F X till amyloid, sec till leversvikt Förvärvad von Willebrands sjukdom, förlängd blödningstid sek till amyloidinlagring i kärlväggar Periorbital purpura uppstår 1av 6 AL amyloidos pat Mek till von w sjukdomen

Brillenhematom 73 årig kvinna som visar upp en periorbital purpura som uppstår spontant utan assosiacion till intag av ASA ; NSAID eller annan antikoagulantia . Vid undersökning sågs inga andra tecken till blåmärken eller purpura. Lab mässigt visar hon endast TPK på 80. Pk och APT tid ver normala Hon hade 3 år innan diagnosticerad med MM och monoklonal lätta fria kedjor amyloidos men fick ingen beh. Efter utveckling av periobitala purpura pat fick beh med cykofosfamid och prednisolon utan effekt och evlider i pneumoni 6 mån senare. Mekanismen bakom periorbilat purpura men även deklivt i nacke och ansikte ligger F 10 bristen som binds upp av amyloid fibrillerna

Utredning: amyloid? Bukfettsbiopsi Benmärgsbiopsi Rektalbiopsi (ej rutinmässig) Biopsi från symtomgivande organ (om fortsatt misstanke utan säkerställd diagnos) Plasma- och urinproteinelfores samt s-FLC I ca 85% av fallen brukar bukfett och eller BM biopsi ställa diagnosen,ofta en lätt plasmocytos i BM ses liknade som vid MM , men många av pat uppfyller inte kriterierna för MM och endast 10-20% av MM pat utvecklar Al mayloidos Helst avstå från rektal pga risk för blödning Man får överväga imunofixation fa vid stark misstanke eller påvisad amyloid inlagrring eftersom nivåerna av FLC är oftast såpas låga att dem inte upptäks via en S/U proteinelfores Utöver dessa skall man ta allmäna prover koagulation faktorer F 7 samt F 10 .

Amyloidinlagring Hud biopsi färgad med Congo röd sedd i polariserad ljus , på så sätt kan man särskilja mellan hyalina lagringar och amyloid Färgen blir grön i det polariserade ljuset

Utredning II: organpåverkan? Hjärta (hjärtekografi, Trop I, ProBNP ev MR) Njurar (GFR, krea, alb/dygn, alb ev.ultraljud) Lever Hud Tarm Nervsystem (perifer neuropati eller ortostatisk hypotension) Koagulation Hjärta (hjärteco, Trop I , ProBNP ev MR) septum tjoklek över 12mm Njure proteinuri över 1g / gydn Lever hepatomegali över 15 cm alt ALP över 1.5 ref, intervallet Tarm diaree , viktnedgång Mjukdelar Makroglosi karpat tunnel sd, brillenhematom

Utredning III Vid hjärtengagemang: hjärtekografi fynd med väggförtjockning diastolisk dysfunktion nedsatt VK-funktion patologisk ”strain” vid doppler MR som tyder på engagemang Stadieindelning dikteras av hjärtmarkörerna Trop I samt NT-proBNP ST 1 ingen av markörer drabbars Normala biomarkörr är associerade med bättre överlevnad, median överlevnad vid st 1 är 26.4mån ST 2 en av markörerna är påverkade median överlevnad 10.5mån ST 3 båda markörer år påverkade median överllevnad 3.5 mån Markörerna har utvärderas både vid konventionell och högdosterapi, markörerna korrelerar med både hematologisk och organrespons , normalisering av markörer är förknippade med god prognos Detssama gäller FLC som reduceras efter högdos beh med autologstamcellssöd som hade en signifikant bättre överlevnad

Diagnos: amyloidfynd Amyloid i vävnadsbiopsin krävs typning av amyloiden Typen av amyloid är avgörande för säker diagnos och behandling Med ålder ökar prevalennsen för MGUS. Vid samtidig upptäkt av amyloid inlagring är ett krav för att kunna diff dg mellan systemisl AL amyloidos och tex senil trans-tyretin amyloidos som tex vid hjärtamyloidos har bättre prognos än vid AL amyloidos

Diagnos:Kappa/Lambda Vid AL amyloidos är det mer vanligt med FLC av lambda typ och subklassen dikterar affiniteten för diverse organ Lambda 6a : njurar Lambda 1c,2a,2,3r: hjärta, multiorgan Kappa: Gi, lever

Diagnos II : kriterier för systemisk AL International Myeloma Working Group: Engagemang av en eller flera: hjärta, lever, njure, GI- kanalen eller perifera nerver Vävnadsprov med påvisad amyloid med Kongorött eller amyloidfibriller vid elektronmikroskopi Vid typning, påvisas lätta kedjor i amyloiden Monoklonal plasmacellssjukdom Alla 4 kriterie måste uppfyllas för pos diagnos Förekomst av M komp i serum eller urin, patologisk kvot av FLC i serum eller monoklonala plasmaceller i BM Alla 4 kriterie måste uppfyllas för pos diagnos

Prognos Utan behandling , ca 12 mån Svar på beh. är avgörande : S-FLC över 50% sänkning – ger 88% sannolikhet för 5 årsöverlevnad S-FLC under 50% sänkning – ger 39% sannolikhet för 5 årsöverlevnad S-FLC utan sänkning – medianöverlevnaden 15 mån Enl. Kaplan-Meier, serum free light chain analysis Bäst överlevnad visar dem pat somsvarar med en 90% sänkning av FLC samt med normalisering av andra organ markörer

Behandling Reducera den felaktiga veckningen Hämma fibrillbildningen Stimulera upplösningen av redan bildade fibriller Minska produktion av protein Beh riktar sig fa på att : ……..

Behandling II Behandling som vid multipelt myelom Högdos Melfalan med autolog-SCT Velicade baserad (VCD,VD) Talidomid baserad (CDT) Yngre <70 år är kandidater för autolog-SCT Kriterier för vilka patienter som är lämpliga för dem olika beh indelas i låg/ intermediär/ högrisk Hos äldre pat som inte är kandidater för SCT kan VD eller MD med 50%reducerad betapred CI för transplanation är pat med Trop I över 0.06, ProBNP över 5000, mer än 2 organ involverade (lever , njure, hjärta autonomanervsystemet)

Sammanfattning AL amyloidos är en sällsynt sjukdom, årlig incidens mellan 6-10/miljon, män mellan 60-65 år är överrepresenterade med 60-65% Dålig prognos utan beh. Med rätt verktyg, tidig diagnos och behandling kan man påverka överlevnaden för AL amyloid patienterna

Patientfall 1 Man f -47 tidigare frisk Dec 2005 i samband med njurbiopsi i samband med nefros diagnosticerad AL amyloidos med inlagring av lambdatyp April 2006 autolog SCT med snabb recidiv Juni 2007 VAD kurer – stationär sjukdom Minor stroke juli 2007 Talidomid/Dex som underhållsbeh. 69 år

Lab vid diagnos 2005 S- proteinelfores Hypoalbuminemi 18,8g Liten M komp –monoklonala FLC lamda 1-2g/L

Lab vid diagnos 2005 II U-proteinelfores Monoklonala S-FLC lamda 1-2g/L – U-FLC lamda 137mg/dygn BM –reaktiv märg utan plasmacellsökning

Utredning 2005 Ekokardiografi Väggförtjockning både hö och vä kammare med stark misstanke om hjärtengagemang

Förlopp 2005-2011 Underhållsbeh med Tal/Dex (27-15tab /5:e v.) FLC i serum <0.5g och i urin ej kvantifierbar Beh avlutas maj 2011 Uppföljning med U-/S-proteinelfores var 3:e mån Ekokardiografi varje 2 år Juli 2007-2011 då trappades ned dexakortal från 27 -15 tab, ingen neuropaty Kände sig hög dem dagar han tar dexa och lite mer nedstämd dem dagar han inte tar dem Man tar upp pat på myelom koncerence i paris och man tar beslutet att avsluta helt beh , dessytom pat började få höftsärtor och man funderar även på caput nekros men diagnosen kan avskrivas – pat har artos Vid tillfället pat har en oförändrad bild av en koncentrisk vä kammar hypertrofi Inga hållpunkter för neuropati Övriga prover var oförändrade , håller albumin nivåer inom det normala och oförändrad bild med lätt stegrad krea och utan ökning av albumin i urin

Fortsatta kontroller M-komponent 2015 feb U-FLC 7mg/dygn mars U-FLC 7 mg/dygn aug U-FLC 6mg/dygn nov U-FLC 10mg/dygn 2016 feb U-FLC 14mg/dygn Lätt oselektiv glomelurär proteinuri samt lätt tubulär proteinuri Albumin och protein nivåerna är normala Under hela tiden noteras en lätt oselektiv glomelurär proteinuri samt lätt tubulär proteinuri Albumin och protein nivåerna är normala I nov upptäktes även en nytillkommen band i urin FLC typ kappa 54mg/d man undrar om det är oligoklonlitet? eller M komp?

Feb 2016 Akuten: feber, diarre, buksmärta, trög/lös sedan 12 dagar med succesiv försämring DT buk: kolitbild CRP 163, krea 157 Temp 38.3. 179/115, Får morfin , klyx och känner sig bättre. F odlimgar tas , inläggning på kir klin för obs- Dagen efter sigmoideoskopi

Feb 2016 II Sigmoideoskopi: Inflammation, utsuddad kärlteckning, ödem, fläckvis petekier, kontaktblödning Oklar diagnos: Infektion? Inflamatorisk tarmsjukdom ? Px –snabbsvar Betapred iv Man ser en inflamation både i rektum och hela sigmoideum upp mott collon , pga smärta fick man avbryta undersökningen, man vet inte hur högt i tarmen pat har inflammation Man tar PX , och föreslår drivande diagnostik . EHEC , ulcerös colit? Man skall även färga för amyloidos Pat svarar bra på betapred beh, minfre frekventa diareer men kräver fortfarande morfin

Feb 2016 III Ny sigmoidoskopi pga blodiga tarmtömningar, smärta analt Inflamation, stenos, hög perforationsrisk och op rekomenderas pga toxisk kolit Djupa Px 1 v senare efter inläggning blir pat försämrad Rtg visade hela vä collon och flexuren . , vid undersökning öm i vä fossa och peritonit status

Mars 2016 Op med vä sidig hemikolektomi + transversostomi Vid op noteras colon med kraftig väggförtjockning, ischemisk nekros? Klinisk förbättring post op Skrivs hem efter op

Mars 2016 II PAD: utbredd amyloid angiopati och relaterad ischemi ,slemhinnenekros, utbredd trombos i mikrovaskulatur Granskning av PAD samt bukfettsbiopsi –> AL amyloidos Hematologen meddelas

Fortsättning Maj 2016: U-FLC 25mg/dygn Juni-juli 2016: beh med Val/Dex regim via annat sjukhus Flyttar till örebro

Patientfall 2 Kvinna f -63 Lärare Tidigare frisk 43 år

Insjuknande 2012 juni - tuberculum majus fraktur vä 2012 dec planeras op – BT 200/100mmHg Axel fraktur vä efter ett fall, normalt sätt skulle det beh konservativt men pga smärtor och utveckling av rörelseinskränkning bedöms vara fall för op men pga bt stegring så föreslås beh och uppföljning av bt via FL innan op skall ske

Insjuknande II 2013 dec kärlkirurgisk undersökning –misstanke av njurartästenos BT 165/95 trots beh med 2st bltr sänkande Proteinuri Krea 153 Hos FL bt 220/120 , skickar remiss till kärl mott för bedömning av njurartästenos pga svår optimerad bt beh med Felodipin10mg och Candesartan 16mg Duplex visar att Pat hade inga njurartärstenoser normal buk aorta, normal njurstorlek, halskärl med lätt ateroskelros och man rek att pat beh med statiner

Insjuknande III 2015 april FL kontroll Ny utredning påbörjas Höga blodfetter Krea 166 ( krea cl 29) Proteinuri, hematuri Ny utredning påbörjas Besök hos FL man startar utredning med ultraljud njurar kompleterar med urea, albumin krea kvot, urinodling

Njurmedicinsk utredning 2015 juli Bltr 140/82 Proteinuri på 1g/dygn S-albumin normal S-proteinelfores med imunfixation påvisar M komponent av endast FLC typ lamda i två band (kvantifiering ej utförd) U-proteinelfores M-komponent- lätta kedjor typ lamda 30mg/dygn ANA, ANCA neg Nefrotisk syndrom över 3.5g / dygn Remiss för njurbuopsi samt till hematologen , man tror att det kan röra sig om MGUS

Njurmed utredning II 2015 okt - Njurbiopsi –skleroserande glomeruli (50%) och inlagring av monoklonala lätta kedjor typ lambda S-/U-Proteinelfores: serum ua, i urin stigande M komponent FLC typ lambda 52mg/dygn I juli låg FLC lamda i urin på 30 mg/dygn FLC kappa 19mg/L ( 3,3-19,4) lamda 310 mg /L (5,7-26,3) kvot kappa/lamda 0,06 ( 0,2-1,7)

Amyloid? Bukfettbiopsi- ingen amyloid inlagring påvisad !

Hematologisk utredning 2015 dec - Hematologisk utredning påbörjas Man utesluter myelom Light chain deposition disease BM, myelomskelett rtg Man startar VCD beh i jan som vid sedvanlig beh av myelom 3 st kurer och planerar för autologtransplamntation Redan efter första kuren ser man en sänkning av FLC i serum kanpp synligt och i urin 16 mg / dygn (jmf med 57mg / dygn inna start av beh) FLC sjunker ända till ……

Hematologisk utredning II 2016 juni autolog SCT BT sjunker till 110 systolisk S-/U- proteinelfores med immunfixation visar innan transplantation M-komponent i form av FLC typ lambda samt en nyupptäckt M-komponent av typ IgG-kappa ca 1g/L I urin: ingen M-komponent 20 juni sct En viss tidsfördröjning pga komplicationer i form av pneumocystis infektion i samband med mobiliseringskuren samt att uppsala saknade melfalan under en period

Fortsättning Pat är välmående och följs upp med P-FLC varje 3 månader BT kontroller via distrikt med nedtrappning av BT mediciner. i aug 2016 FLC kappa 110, lamda 16 kvoten 7.1 ----progress symtom, Man räkan inte med att njurfunktionen skall normaliseras då den pågående inflamationen kan fortsätta progredera.

P-FLC 2015 kappa lambda K/L Aug 16 260 0,06 Nov 19 310 0,06 2016 Jan 22 310 0,07 (start beh VCD) Feb 11 25 0,2 Juni 20 21 1 Aug 110 16 7,1 Således från en lambda LCDD ( ovanligt med lambda ) nu skiftar till stegring av kappa kedjor MM utveckling ? Nytillkommen M komp IgG kappa !!!

LCDD (light chain deposition disease) Inlagring av granulär, non-Kongofil material som reagerar på anti-immunglobulin lätta kedjor färgning Mer frekvent med FLC kappa LCDD Ca 50% av LCDD har multipelt myelom 90% uppvisar njurengagemang och 80% hjärtengagemang 37% överlevnad vid 5 år Vid LCDD lamda är prognosen 3 ggr sämre än vid kappa LCDD Vid obduktion har 5% av MM pat inlagring av lätta kedjor som vid LCDD AL mayloidosen mer frekvent lamda kappa lagras mer frekvent i lever , hjärta, njure suprarenalis, mjälte, pankreas,muskler, nervbanor

Patientfall 3 Man f -76 Ensamboende, maskinoperatör Tidigare avslutat hasch/cannabismissbruk Tidigare väs frisk Op njurbäckenplastik barndomen

September 2014 Kirurgakuten – flanksmärta CT buk: kraftig hydronefros vä, multipla sklerotiska förändringar i kotor f.a. L3 och bäcken Lab: Trombocytos, i övr väs ua Tpk 573 det visar sig att pT HADE REDAN UNDER VÅREN UPPLEVT TILLTAGANDE SMÄRTOR I BENEN och nedsatt kännslighet Hydronefrosne visar sig vara en utviddgad njurbäcken som han hade sedan barndommen

November 2014 MR helrygg: multipla sklerotiska förändringar Skelettscint: ökat upptag L3, malign genes osannolik Progressiv svaghet bilat nedre extremiteter, droppfot, polyneuropati, utredning via FLM Neurologkonsult - CIDP? LP, Neurofys Inlägges IVIG

December 2014-April 2015 Inlagd x flera med IVIG, Solu-Medrol ENG – sensomotorisk polyneuropati, ev blandad demyelinserande axonal typ Kotbiopsi L3 – inflammatoriska celler, plasmaceller, immunfärgning CD138 -> Myelom? Fluktuerande dimsyn dec/jan Papillödem bilateralt – ökat intrakraniellt tryck Solu medrol motsvarande 80 mg kortison under 3 dagar

April 2015 Fluktuerande dimsyn dec/jan Papillödem bilateralt – ökat intrakraniellt tryck LP – tappa vätska –förhöjd albumin MR hjärna/helrygg: oförändrat, multipla sklerotiska förändringar i kotor Hematologkonsult Vid LP albumin ca 1100-1300 Pat hade vid tillfället provat även

April- maj 2015 S-Proteinelfores – ingen M komponent vid immunfixation U-Proteinelfores –lätt oselektiv glomerulär proteinuri. Vid immunfixation ses ett svagt band monoklonala fria lätta kedjor typ kappa. Klinisk signifikans? S-FLC, kappa lätt förhöjd, normal kappa/lambdakvot Ingen M komp egentligen lätt inflamation med lätt ökad antitrypsinnivå Tyr status ua ( TSH 3, T4 12) Krea 43 Prolaktin 24 ( 3-15 mikrog / L ) östradiol 168 lätt förhöjd (normala värden för men 48-154 pmol/L ) kvinnor i menopaus har under 200 )

Fortsättning? Benmärgsaspirat – ingen förhöjning av plasmaceller CT utan organförstorningar eller adenopatier Lätt förhöjt prolaktin, östradiol Tpk 765, Hb 151, Lpk 8.5 VEGF > 2000 Pat hade plasmaceller i kotbiopsin Pat berättar att han är mörkare i huden än tidigare och mer behårigning Inga andra edokrinopatier, normal Testosteron, b- gluk ,

POEMS syndrom 2015 aug autolog SCT Initialt förbättrade symtom, mindre smärtor i ben, bättre syn och avsaknad av papillödem VGFR sjunker succesivt till normala nivåer MR kontroll och VEGF mätning var 3:e mån VGFR vascular endothelial growth factor

Osteosklerotisk myelom, Crow-Fukase syndrom, Takatsuki syndrom POEMS syndrom Osteosklerotisk myelom, Crow-Fukase syndrom, Takatsuki syndrom

POEMS P - perifer neuropati O - organomegali E - endokrinopati M - M-komponent eller monoklonal gammopati S - (skin) hudförändringar

Historik 1956 Crow beskriver 2 fall av myelomvariant med sklerotiska förändringar, benödem, hudpigmenteringar, adenopati, trumpinnefingrar 1968 Fukase beskriver flera japanska fall med klinisk mångfasetterad bild 1980 får namnet POEMS

Svårt att ställa diagnosen Symtom som hör hemma i flera specialiteter Få fall, underdiagnostiserad Långsam förlopp under många månader/år

Diagnos Major crite Ca 15% av POEMS pat har även överlappande Castlemans sjukdom Minst 3 majoroch minst 1 minor

Incidens 6 fall per år i Sverige Oftare hos män 50-60 år ( 60-70% av fallen) Ökad incidens i Asien ( Japan ) Dubblt så offta drabbas män

Neurologiskt Polyneuropati, långsam progressiv sensorimotorisk 50-70% rullstolsburna <1 år Sp-protein nästan alltid förhöjd Över 50 % invalidiseras pga sin nenuropati , svagheten är initial distal som progrederar proximalt, symetrisk. Förlust av vibration och sensorik, nedsatta reflexer eller avsaknad av reflexer. Ovanligt med smärta i extremitetr. 5% har GBS liknande fenomen Snabbare Preogress av neuropatin vid association med ascites Neuropatin progrederar under flera månader Man tror att exponering av myelinet för cytokiner och complement orsakar demyeliniseringen Hyperalgesi associeras med höga nivåer av IL1beta , IL6, TNF –alfa ( i en studie utförd på 22 patienter) ( Koike H. Neuropathic pain correlates with myelinated fiber loss and cytokine profile in POEMS syndrome)

Neurologiskt II Ovanligt med cellökning i likvor ENG/biopsi visar axonal degeneration som demyelinisering Hyperalgesi associeras med höga nivåer av IL1beta , IL6, TNF–alfa

Neurologiskt III Bilateral papillödem 29%-55% (ej kopplad till intrakraniell tryckstegring) Myelin Ak saknas Hypotes : VEGF samt cytokiner som bakomliggande orsak till neuropatin IL 1b , IL 6, TNF alfa

Organomegali Hepatomegali (50%-80%) Splenomegai (40%) Adenopati ( 80%) associerat med Castlemans sjukdom Castleman sjukdom är en sällsynt lymfom sjukdom multicentric plasmacell variant

Endokrinopati Oklar mekanism bakom påverkan på endorinsystemet Gynekomasti (60%-70%), impotens ( 70%-80%), amenorre Diabetes, hyperprolaktinemi Hyperöstrogenemi, hypotyreos Gonad- och tyroideafunktionsrubbningarna kan vara primära eller sekundära Oklar mekanism bakom påverkan på endorinsystemet i form av

M-komponent Oftast mindre M komponenter med ökad frekvens av IgA lambda eller IgG lambda typ (medianhalt 11g/L) Lätt kedja nästan alltid lambda ( >95% ) Ovanligt med B-J proteinuri Icke sekretoriska former förekommer Enl mayo klin medianhalten ligger på 11g /L Ig A 40-70% och ger mindre skelett angagemang IgG 25-44% orsakar mer skelett påverkan

Hud Oregelbunden hudpigmentering, missfärgning,( 47%) Hyperkeratos Ökad behåring Hudangiom Raynauds fenomen/ akrocyanos Hudrodnad, sklerodermiliknande stramhet i fingrar Angiomerna av kan komma och gå Lilla missfärgningar som ,,over bone plasmocytoma,,

Angiomer

Vita naglar

Ödem Preifer ödem, men även anasarca, ascites

Skelett Sklerotisk förändringar ses hos 95% av patienterna 50% har solitära förändringar ALP normal ALP normal talar emot skelettmetastase

Myelom Myelom lytiska förändringar

POEMS Poems förändringar hos en pat med symtom under 9 år perif, neuropati, diabetes, stramhet i hud både händer, perifera ödem, ökd hårväxt, mörk hud CT bild skelet med osteoblastiska förändringar

Laboratoriefynd Trombocytos Förhöjd Hb Neutrofil leukocytos BM med lätt ökning av megakaryocyter och fibros Kan lätt misstas för en myeloproliferativ tillstånd BM ofta utan tecken till plasmacellsökning, ibland ses fibros eller megakary ökning lätt att misstas för PV eller ET ( i vår fall patologen föreslog kontroll om ett par måbader

VEGF vascular endothelial growth factor Cytokin utsöndrad av osteoblaster, makrofager, mgk, trombocyter, plasmaceller, andra tumörceller VEGF orsakar en snabb och reversibel effekt på endoteliala celler – ökad kärlpermeabilitet IL1-beta och IL6 stimulerar VEGF produktionen VEGF är en cytokin utsöndrad ( extressd) av olika celler som osteoblaster, macrof, megakariocyter, TPKtumör celler inklusive plasmaceller VEGF orsakar en snabb och reversibel effekt på endotelialceller och orsakar en ökad kärl permeabilitet med en viktig roll i angiogenesen Både iL1B och iL6 stimulerar VEGF produktionen

VEGF Pelare i POEMS diagnostiken och monitorering av sjukdomen Ökad även vid andra sjukdomar som sklerodermi, GBS, CIDP, IgM M-komponent

Andra menifestationer Anasarka Massiv ascites ( utan porta HT, hypoalbuminemi eller malignitet) Pleuravätska, benödem ( ca 50%) Pulmonell HT ( 25%) Hjärtsvikt Njurpåverkan ovanligt Njur påverkan i forma av membranoproliferativ glomerulonefrit Mesangiollyik glomerulonefrit

Differentialdiagnostik andra klonala plasmacellssjukdomar som orsakar poyneuropati M-komponent associerad polyneuropati- oftast av IgM typ Mb. Waldenström med höga IgM M-komponenter > 20g/L, hyperviskositets fenomen (Bing-Neels syndrom) AL- amyloidos med nefrotisk syndrom, hjärtsvikt, hudangagemang, blödningstillstånd, B-J proteinuri, amyloid i vävnader LCDD ( light chain deposition disease) liknar AL med mer uttalad njurpåverkan

Behandling Kortisonbaserad Cyklofosfamid Melfalan Alfa interferon Talidomid Bevacizumab (Avastin) Strålbehandling HSCT Prog ca 13 år som median överlevnad Det sakanas randomiserdade kliniska studier Talidomid ( har anti VEGF efekt) Bevacizumab ( Avastin) Strålbehandling vid solitära, lokaliserda förändringar HSCT autolog stamcellstransplantation ( långvarig effekt)

Prognos 5 årsöverlevnaden 60% Median överlevnaden 165 månader* Sämre prognos för dem med ödem, trumpinnefingrar, lungsymtom, Castleman sjukdom, trombocytos * enl. Disepenzieri A, et al Blood 2003 Avlider i hjärtsvikt, ödem, askites, pleuravätska ( capillary leak)njursvikt, infektioner 13.8 år median överlevnaden * enl. Disepenzieri A, et al Blood 2003

POEMS syndrom Sällsynt, komplex, multisystemisk plasmacellsjukdom Patofysiologin är inte klarlagd VEGF har en viktig roll i diagnostiken, patofysiologin och uppföljningen av POEMS patienter Vask endothelial growth factor

kollegorna på onkologkliniken och hemtologikliniken i Västerås Tack! kollegorna på onkologkliniken och hemtologikliniken i Västerås

A case of LCDD in a young patient Mala Mahto and co/ http://www. ncbi Expanding the spectrum of monoclonal LCDD in muscle Lyle W.Ostrow and co/ Hjärtamyloidos –tänkbar genes vid oklar diastolisk hjärtsvikt Ashkan Labaf /Läkartidningen merckmanulas.com /amyloidosis Primary (AL) amyloidosis in plasma cell disorder Antonia M.S.Muller and co/ The Oncologist http://theoncologist.alphamedpress.org/content/11/7/824.full.html CyBorD: stellar respons rates in Al amyloidosis Giampaolo Merlini/ blodjournal.comhttp://www.bloodjournal.org/content/119/19/4343 Sfhem riklinjer Amyloidos http://www.sfhem.se/riktlinjer Hematology basics principles and practice Ronald Hoffman 6th edition