Läkemedelsbehandling av gikt – behandlingsrekommendation Ett konsensusdokument från Läkemedelsverkets expertmöte 25 – 26 november 2015

Allmän bakgrund Vid nedbrytning av nukleinsyror bildas urat. Förhöjda uratnivåer (hyperurikemi) och gikt kan bero på ökad syntes eller minskad utsöndring av urat. Sekundär gikt orsakas av livsstil, läkemedel eller annan sjukdom. Primär gikt (även kallad idiopatisk eller endogen gikt) – orsak ej helt klarlagd.

Vanliga orsaker till hyperurikemi vid sekundär gikt Ökad uratproduktion kan orsakas av: Alkohol, särskilt öl Ökat intag av purinrik föda Cytostatikabehandling Svår plaque-psoriasis Myeloproliferativa sjukdomar Perniciös anemi Minskad uratutsöndring kan orsakas av: Hypertoni Diuretika Acetylsalicylsyra i lågdos Njursvikt Diabetes typ II, framförallt vid övervikt Alkohol

Epidemiologi Prevalensen ökar med stigande ålder. Prevalens: män ca 2 %, kvinnor ca 1,5 %. Mycket ovanligt hos barn. Prevalens av sekundär gikt ökar i de flesta länder, troligen beroende på förändrade levnadsvanor.

Klinisk diagnostik – akut gikt Utfällningar av uratkristaller i vävnad. Skovvis inflammation i leder, bursor, senskidor och andra mjukdelar. Äldre överviktig man är typiska patienten. Klassiska första giktanfallet: –akut inflammation i stortåns grundled –smärta – ofta nattetid, plötslig och oförklarlig –leden röd och varm med svullnad till omgivande vävnader Attacken ibland åtföljd av allmänpåverkan och feber.

Giktkalkylator Diagnostiken kan underlättas genom användning av en så kallad giktkalkylator*. Symptom/faktorer poängsätts och summeras. Ju högre poängsumma, desto mer sannolik är diagnosen akut gikt. Fynd av tofi är diagnostiskt. Faktorer som ger poäng: –förhöjt serumurat –engagemang av metatarsofalangealled 1 –manligt kön –tidigare giktattack i anamnesen –hypertoni eller hjärt-kärlsjukdom –rodnad över leden –symtomdebut senaste dygnet * Janssens et al, Archives of Internal Medicine. 2010;170(13):1120-6

Klinisk diagnostik – akut gikt James Gillrays teckning från 1799 är en talande påminnelse om det absolut vanligaste debutsymtomet vid gikt.

Laboratoriediagnostik Ledpunktion för påvisande av uratkristaller i ledvätska säkerställer diagnos, i kombination med kliniska symptom. Urat i plasma/serum ingår i utredningen men kan inte utan kliniska symtom och objektiva fynd utgöra grund för giktdiagnos. Inflammatoriska markörer i blodet är av begränsat differentialdiagnostiskt värde.

Bilddiagnostik Görs ej i akut skede – om inte differentialdiagnosen septisk artrit med lednära osteomyelit övervägs. DECT och ultraljud är de bilddiagnostiska undersökningar som tidigast kan diagnostisera gikt. DECT möjliggör differentiering mellan uratkristaller och kalk. Ultraljud visar inflammatoriska fynd samt fria uratkristaller i ledvätska. Andra metoder: röntgen, datortomografi och magnetresonanstomografi.

Vanliga differentialdiagnoser vid gikt Septisk artrit Lednära mjukdelsinfektion Reaktiv artrit Pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit Artrit vid sarkoidos Artros med sekundärinflammation Reumatoid artrit eller annan kronisk artrit

Kronisk gikt Utvecklas hos en mindre andel av patienterna, efter i medeltal 10 år. Fördröjd diagnostik eller underbehandling är vanligaste orsakerna. Kännetecknas av mer kontinuerlig ledinflammation, tofi och polyartikulärt ledengagemang.

Tofi Nodulära förändringar innehållande uratkristaller. Förekommer vid under- eller obehandlad gikt. Indikerar mer allvarlig sjukdom med större krav på intensifierad behandling. Vanliga lokalisationer: ytteröra, akillessena, fingerpulpa, vid metatarsofalangealled 1 samt olekranonbursan. Kan bli infekterade, vara smärtsamma och ge sämre funktion av drabbade kroppsdelar. Risk för komplikationer om lokaliserade i t.ex. hjärtklaffar, karpaltunnel, larynx och kotpelare.

Tofi Foto: Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk ( via Wikimedia Commons Foto: Meliha C. Kapetanovic

Misstänkt akut gikt Anamnes Blodprover: CRP, s-krea, urat Riskfaktorer Klinisk bild Giktkalkylator Ledpunktion - Utseende ledvätska (klar/opalescent) - Analys av ledvätska (mikroskopi): Kristaller Vita blodkroppar Ev. 1 rör till odling (vid grumlig ledvätska) Om ledpunktion ej är möjlig görs en bedömning utifrån övrig tillgänglig information. Gikt sannolikOsäker diagnos Akut behandling Livsstilsfaktorer Ev. uratsänkande behandling Remiss till specialistvård Bilddiagnostik: DECT, ultraljud Flödesschema diagnostik av akut gikt

Läkemedelsbehandling av akut giktanfall Förstahandsval: NSAID/cox-2hämmare, kolkicin eller kortison –Effektmässigt likvärdiga alternativ. –Val av behandling styrs av patientens ålder, komorbiditet och övrig medicinering. Andrahandsval: interleukin 1 (IL-1)-hämmare –Behandling med IL-1-hämmare bör skötas av specialist vid enhet med vana att hantera dessa läkemedel. –Kanakinumab – har godkänd giktindikation, se produktresumé. –Anakinra – saknar giktindikation. Ingen randomiserad studie. Endast fallrapporter som stöder effekt vid akut gikt.

Symtomgenombrott under pågående uratsänkande behandling Om en akut giktattack inträffar under pågående uratsänkande terapi sker behandling som vid akut gikt. Den uratsänkande behandlingen ska inte sättas ut, då detta kan förvärra attacken.

Behandlingsalgoritm för akut gikt

Uratsänkande behandling Målsättning: –Permanent symtomfrihet. –Uppnå en bestående minskning av uratnivån i serum till < 360 µmol/l. –Vid svårare sjukdom såsom tofi och/eller uratnjursten kan målnivå sänkas till < 300 µmol/l.

Indikation för uratsänkande behandling Vid upprepade giktattacker men måttlig uratförhöjning: börja med icke- farmakologiska åtgärder. Om målnivån för serumurat inte uppnås: starta allopurinolbehandling. För patienter med något av nedanstående kan uratsänkande behandling påbörjas redan efter första anfallet: –ålder < 40 år –uratnivå > 480 µmol/l –tofi –skelettpåverkan som ses vid bilddiagnostik –multipelt ledengagemang –uratnjursten –komorbiditet (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt) Behandlingen inkluderar även förebyggande åtgärder som kan vara icke-farmakologiska och bestå av utsättning av urathöjande läkemedel och/eller livsstilsförändringar.

Uratsänkande läkemedel Förstahandsval allopurinol (xantinoxidashämmare) –Låg startdos (100 mg) för att minska frekvensen av akuta attacker. –Uratvärdet kontrolleras en gång per månad och dosen ökas med 100 mg i taget till dess målvärde för urat uppnåtts, upp till maxdos 900 mg per dag.

Uratsänkande läkemedel Andrahandsval: probenecid (hämmar reabsorptionen av urinsyra) –Vid kontraindikation mot eller biverkningar av allopurinol. –Kan också användas som tilläggsbehandling om målnivå för uratsänkning inte uppnås med enbart allopurinol. febuxostat (xantinoxidashämmare) –Alternativ till allopurinol, särskilt vid biverkningar av allopurinol.

Behandlingsalgoritm vid gikt

Profylax mot giktattacker vid insättning av uratsänkande behandling Risk för anfall ökar första 3 – 6 månaderna av uratsänkande behandling. Profylax ges med NSAID/cox-2-hämmare eller kolkicin i upp till sex månader. Prednisolon kan vara ett alternativ vid intolerans eller annan olämplighet för NSAID/cox-2-hämmare eller kolkicin.

Livsstilsfaktorer och läkemedel som höjer uratnivån Alkohol Övervikt Högt intag av animaliskt protein Fruktos Högintensiv muskelträning Vissa läkemedel t.ex. tiaziddiuretika, furosemid, lågdos-ASA, ciklosporin, takrolimus, litium, etambutol, fenylbutazon, nikotinsyra

Sammanfattning Förhöjt serumurat är i sig inte diagnostiskt för gikt utan ska bedömas tillsammans med kliniska symtom och objektiva fynd. Vid behandling av akut gikt är NSAID/cox-2-hämmare, kolkicin och kortison effektmässigt likvärdiga alternativ. Val av behandling styrs av patientens ålder, komorbiditet och övrig medicinering. Lågdos kolkicin är lika effektivt som högre dos men tolereras bättre. Vid hyperurikemi och gikt bör patienten stimuleras till att minimera alkoholintaget, särskilt av öl, iaktta återhållsamhet vid intag av animaliskt protein och att regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet, dock utan excessiv muskelbelastning. Överviktiga patienter bör stimuleras till att gå ner i vikt. När uratsänkande läkemedel sätts in, under eller efter en giktattack, bör samtidigt skydd av NSAID/cox-2- hämmare, kolkicin eller prednisolon ges (profylax upp till 6 mån). Uratsänkande behandling ska vara målstyrd, med sikte på att sänka s-urat till < 360 µmol/l eller, om tofi finns, till < 300 µmol/l. Allopurinol är förstahandsval vid uratsänkade behandling. Dosen bör ökas med 100 mg i taget från 100 upp till max 900 mg/dygn, tills målnivån för urat har uppnåtts. En pågående allopurinolbehandling bör inte sättas ut om ny giktattack uppträder, utan fortsätta med tillägg av NSAID/cox-2hämmare, kolkicin eller kortison i samband med attacken. Vid högt s-urat, låg ålder, förekomst av tofi eller komorbiditet kan det vara en fördel att starta uratsänkande behandling redan efter första giktattacken om diagnosen är säkerställd.

Deltagarlista från expertmötet Per Andersson Öhrvik, apotekare, Läkemedelsverket, Uppsala Kristina Bengtsson Boström, distriktsläkare, docent i allmänmedicin, Närhälsan FoU primärvård, FoU-centrum Skaraborg, Närhälsan Billingen Vårdcentral, Skövde Kerstin Claesson, docent, Läkemedelsverket, Uppsala Mats Dehlin, specialistläkare reumatologi, Reumatologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Susan Erichsen, specialistläkare anestesi/IVA, med. dr., Läkemedelsverket, Uppsala Nils Feltelius, specialistläkare, docent, Läkemedelsverket, Uppsala Helena Forsblad d´Élia, professor, överläkare, Reumatologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Inst. för folkhälsa och klinisk medicin, reumatologi, Umeå universitet Mats Geijer, överläkare, länsklinikchef, docent, Röntgenkliniken Universitetssjukhuset Örebro Lennart Jacobsson, professor, Avd för reumatologi och inflammationsforskning, Institutionen för medicin, Sahlgrenska akademin, Göteborgs Universitet Meliha C. Kapetanovic, överläkare, docent, Reumatolog, Institutionen för kliniska vetenskaper, Sektionen för reumatologi, Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus, Lund Anders Larsson, överläkare, professor, Klinisk kemi och farmakologi, Akademiska laboratoriet, Akademiska sjukhuset, Uppsala Ido Leden, överläkare, Reumatologsektionen, Kristianstad sjukhus Helén Liljeqvist, assistent, Läkemedelsverket, Uppsala Göran Lindahl, överläkare, Reumatologkliniken, Danderyds sjukhus AB, Stockholm Helena Möllby, specialistläkare, klinisk utredare, Läkemedelsverket, Uppsala Thomas Nilsson, överläkare, med. dr., Njurmedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Milad Rizk, verksamhetschef, överläkare, Reumatologmottagningen, Västmanlands sjukhus, Västerås Jan Sjöberg, klinisk utredare, Läkemedelsverket, Uppsala Robert Svartholm, distriktsläkare, Björknäs HC, Boden Till Uhlig, sekjonsoverlege, professor, Reumatologisk avdeling Diakonhjemmet Sykehus, Norge Wallquist Carin, överläkare, bitr. v.chef, Njurmedicin, Medicinkliniken Västmanlands sjukhus, Västerås Henrik Wåhlström, apotekare, tf ämnesområdesansvarig farmakokinetik, Läkemedelsverket, Uppsala