Läkemedelsbehandling vid multipel skleros (MS) - behandlingsrekommendation Ett konsensusdokument från expertmöte mars 2015, anordnat av Läkemedelsverket

Epidemiologi MS MS är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i ung vuxen ålder I Sverige insjuknar närmare personer per år Prevalensen i Sverige är Mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern 2

Orsaker till MS Betraktas som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper centrala nervsystemet (CNS) MS tros uppstå som ett resultat av ett komplext samspel mellan gener och omgivningsfaktorer, såsom: –Rökning –Övervikt i unga år –Låg solljusexponering –Låg D-vitaminhalt i blodet –Epstein-Barr-virusinfektion 3

Sjukdomsmekanismer MS Skovformad MS (RRMS): Periodvis uppkomna fokala inflammationer i CNS orsakade av aktiverade T- och B- lymfocyter som migrerar från blodbanan till CNS och orsakar demyeliniserande och axonala skador Progressiv MS: Oklar patofysiologisk grund. Uppvisar likheter med andra neurodegenerativa sjukdomar 4

Diagnostik MS Diagnos baseras på diagnoskriterier (McDonald-kriterierna, senast reviderade 2010) Basal utredning: Anamnes, klinisk neurologisk undersökning, likvoranalys samt magnetisk resonanstomografi (MR), differentialdiagnostisk provtagning Idag kan ibland diagnosen ställas redan vid den kliniska debuten Annan orsak till symtom och utredningsfynd ska ha bedömts vara mindre sannolik Viktigt med skyndsam utredning och tidig behandlingsstart 5

Kliniskt förlopp MS Skovformad MS = RRMS (relapsing-remitting MS) –Avgränsade episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom (skov) –Gradvis ökning av funktionsförlust –Hos en majoritet debuterar sjukdomen som RRMS Sekundärprogressiv MS = SPMS –RRMS som övergår i progressivt förlopp –I sjukdomens naturalförlopp övergår majoriteten efter cirka 15–20 år från RRMS till SPMS 6

Kliniskt förlopp MS (II) Primärprogressiv MS = PPMS –Ett sjukdomsförlopp som redan från starten karaktäriseras av kontinuerlig försämring Kliniskt isolerat syndrom = CIS (clinically isolated syndrome) –Vid ett första MS-typiskt skov där patienten inte uppfyller de radiologiska kriterierna för MS ställs diagnosen CIS 7

Symtombild MS Vanliga debutsymtom: regional sensorisk och/eller motorisk påverkan och/eller optikusneurit Associerade symtom: patologisk trötthet (fatigue), kognitiv svikt, smärta och sfinktersymtom Senkomplikationer omfattar spastiska pareser, ataxi och pseudobulbär symtomatologi 8

Monitorering av sjukdomsförloppet Uppföljning med minst årliga kontroller rekommenderas –inventering av MS-relaterade symtom, biverkningar, funktionsskattning enligt EDSS-skalan samt MR (surrogatmått för klinisk inflammatorisk sjukdomsaktivitet) Tätare kontroller tidigt i sjukdomsförloppet, hos barn samt vid terapibyte 9

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) Sällsynt opportunistisk virussjukdom som drabbar hjärnan och har hög dödlighet Orsakas av JC-virus (JCV), ett vanligt förekommande virus som normalt hålls under kontroll av immunsystemet PML förekommer nästan uteslutande hos patienter med bristande immunkompetens MS i sig är inte associerat med PML Ökad risk för PML har setts vid behandling med natalizumab, denna risk kan värderas genom analys av JCV-antikroppar Fall av PML har även rapporterats hos MS-patienter som behandlats med fingolimod eller dimetylfumarat men risken bedöms betydligt lägre för dessa läkemedel 10

PML (II) Symtomen utvecklas under veckor till månader: personlighetsstörning, depression och kognitiv nedsättning i kombination med fokalneurologiska bortfall MR av hjärna visar vanligtvis utbredda multifokala förändringar i vit substans som ofta uppvisar kontrastuppladdning. Diagnostiseras genom att detektera JCV-DNA i ryggmärgsvätska Risken är högre hos individer med högre titrar av JCV- antikroppar Tidig diagnos av PML förbättrar sannolikt prognosen 11

Behandlingsstrategier Kliniska faktorer såsom antal och svårighetsgrad av skov, antal och typ av lesioner på MR, sjukdomsförlopp/fenotyp och ålder avgör val av behandling Målet är att få snabb kontroll över den inflammatoriska aktiviteten Tecken på hög inflammatorisk aktivitet anses vara förekomst av kontrastladdande lesioner (diagnostiserade med MR) eller täta skov Sjukdomsmodifierande läkemedel reducerar, via olika verkningsmekanismer, sjukdomens inflammatoriska komponent 12

Byte av behandling och utsättning Vid behandlingsbyte ska för att undvika additiv immunosuppression hänsyn tas till halveringstid och verkningsmekanism av tidigare behandling Behandlingsuppehåll mellan behandlingarna (wash-out) bör minimeras för att minska risken för uppblossande sjukdomsaktivitet under tiden för uppehållet Oklart om man kan avsluta sjukdomsmodifierande behandling och när det i så fall ska ske Vid 55–60 års ålder bör man vid långvarigt inaktiv sjukdom överväga att avsluta behandlingen 14

Svenska MS-registret (MSreg) Nationellt kvalitetsregister finansierat av staten och Sveriges Kommuner och Landsting Erbjuder strukturerat format för uppföljningen och har karaktär av beslutsstöd Viktigt verktyg för den kliniska verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera patienterna i vården Har genom en hög täckningsgrad kunnat bidra till kunskapsutvecklingen inom MS-området 15

Sjukdomsmodifierande läkemedel Godkända för behandling av RRMS, reducerar skovaktivitet och risken för bestående funktionsnedsättning Injektionsbehandling med interferon beta eller glatirameracetat, introducerades i mitten av 1990-talet Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS Idag finns två godkända behandlingar med monoklonala antikroppar för behandling av aktiv RRMS 16

LäkemedelssubstansPreparatnamnAdministreringssättDos Interferon beta-1aAvonexi.m. injektion30 mg en gång per vecka Interferon beta-1aRebifs.c. injektion44 mg tre gånger per vecka Pegylerat interferon beta-1aPlegridys.c. injektion125 mg en gång varannan vecka Interferon beta-1bBetaferons.c. injektion250 mg varannan dag Interferon beta-1bExtavias.c. injektion250 mg varannan dag GlatirameracetatCopaxones.c. injektion 20 mg dagligen eller 40 mg tre gånger per vecka DimetylfumaratTecfideraperoralt240 mg två gånger dagligen TeriflunomidAubagioperoralt14 mg en gång dagligen FingolimodGilenyaperoralt0,5 mg en gång dagligen NatalizumabTysabrii.v. infusion300 mg var fjärde vecka AlemtuzumabLemtradai.v. infusion12 mg dagligen under två behandlingscykler om fem respektive tre dagar, med ett års intervall 17

Interferon beta (IFNB) Indikation: vuxna med RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov IFNB-1b har dessutom indikation vid SPMS med aktiv sjukdom i form av pålagrade skov Gynnsam långsiktig säkerhetsprofil Kontroll av lever-, tyroidea och blodstatus samt förekomst av neutraliserande antikroppar Försiktighet om tidigare eller pågående depressiva tillstånd och kontraindicerat vid pågående allvarlig depression och/eller självmordstankar 18

Glatirameracetat Indicerat för vuxna med RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov Likartad effekt på skovrisken vid RRMS som interferon beta Gynnsam långsiktig säkerhetsprofil 19

Perorala läkemedel för behandling av RRMS Dimetylfumarat –Vuxna med RRMS –Flush och gastrointestinala biverkningar, beskedlig lymfopeni och stegring av transaminaser. Enstaka fall av PML rapporterade, MR <3 månader före insättning av DMF rekommenderas –Kontroller av kreatinin, lever- och blodstatus med differentialräkning Fingolimod –Vuxna med RRMS och kvarstående sjukdomsaktivitet trots annan pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller till behandlingsnaiva patienter med hög sjukdomsaktivitet –Måttlig till relativt uttalad lymfopeni och något ökad infektionsrisk. Enstaka fall av PML efter flerårig behandling rapporterade –Kontroller av lever- och blodstatus med differentialräkning –Graviditetskontroll och antikonception –Risk för makulaödem vid diabetes och vid tidigare uveiter 20

Perorala läkemedel för behandling av RRMS Teriflunomid –Vuxna med RRMS –Gastrointestinala besvär, lätt förhöjda leverenzymer, lättare neutropeni, lymfopeni och trombocytopeni –Tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll –Interagerar bl a med warfarin och preventivmedel –Lång halveringstid –Kontroller av leverstatus, blodstatus med differentialräkning samt blodtryck 21

Monoklonala antikroppar för behandling av RRMS Natalizumab Vuxna patienter som inte svarat på första linjens behandling (interferon beta, glatirameracetat, dimetylfumarat och teriflunomid) Behandlingsnaiva patienter med initialt hög sjukdomsaktivitet Tolereras väl Risk för PML Kontroller av lever- och blodstatus med differentialräkning, JCV-serologi Alemtuzumab Vuxna patienter med aktiv RRMS Immunomodulerande effekten är långvarig jfr andra behandlingar Riskökning för autoimmuna tillstånd och infektioner Kontroller av lever- och blodstatus, kreatinin, TSH, U-sticka 22

Övriga sjukdomsmodifierande behandlingar Monoklonala antikroppar riktade mot CD20 Verkar genom eliminering av cirkulerande B-celler Rituximab är en monoklonal antikropp som inte är godkänd för behandling av MS, i Sverige har över patienter med MS behandlats Läkemedelsverket har inte haft möjlighet att granska fullständiga data från studier av rituximab med MS och har inte kunnat göra den nytta-riskbedömning som krävs för att utfärda en värdering av rituximabs roll som sjukdomsmodifierande behandling av MS Ocrelizumab är en annan monoklonal antikropp vilken fungerar som CD20-antagonist. Den har inte genomgått procedur för godkännande och finns inte tillgängligt på marknaden 23

Övriga sjukdomsmodifierande behandlingar Autolog blodstamcellstransplantation Har använts vid MS i Sverige sedan 2004 till knappt 100 patienter Syftet är att slå ut immunologiska autoreaktiva lymfocyter och med blodstamceller bygga upp ett nytt, normalfungerande immunförsvar I Sverige har ingen behandlingsrelaterad mortalitet setts men ökad frekvens av tyreoideasjukdom och herpes zoster. Kunskap om långtidrisker saknas Kan övervägas, även tidigt i sjukdomsförloppet, vid aggressivt förlöpande RRMS där andra behandlingsalternativ inte givit tillfredsställande kontroll på inflammatorisk sjukdomsaktivitet 24

Behandling vid progressiv MS Inga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS eller SPMS utan pålagrade skov Rekommendation utifrån tillgänglig evidens: –Patienter med progressiv MS utan inflammatorisk sjukdomsaktivitet bör inte behandlas med sjukdomsmodifierande läkemedel –Hos patienter med SPMS med pålagrade skov har behandling med interferon beta-1b visats ha effekt på risk för fortsatt försämring I avsaknad av andra tillgängliga behandlingsalternativ kan för yngre PPMS-patienter (< 51 år) med radiologisk sjukdomsaktivitet sjukdomsmodifierande behandling med rituximab övervägas 25

MS hos barn Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande terapier för barn med MS Den inflammatoriska aktiviteten hos barn tenderar att vara högre och den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre De observationsstudier av sjukdomsmodifierande behandling som finns visar generellt på likartad effekt och tolerabilitet som hos vuxna Utifrån i nuvarande kunskapsläge anses det rimligt att behandla barn på lika sätt som vuxna Omhändertagandet av barn med MS bör ske i samråd med kliniker med stor erfarenhet av sådan behandling och med tillgång till specifik pediatrisk kompetens 26

Behandling av fertila kvinnor och vid graviditet och amning Undvik sjukdomsmodifierande läkemedel när patienten försöker bli gravid, under själva graviditeten samt under amning I de fall man befarar en aktiv inflammatorisk sjukdom under graviditeten bör man dock överväga att kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling inför och under graviditet samt efter förlossning På grund av en ökad risk för reaktivering av sjukdomen efter förlossningen behöver behandlingsstrategin för denna period diskuteras i god tid 27

Behandling vid MS-skov MS-skov definieras som en relativt snabb (timmar till dagar) försämring av neurologisk funktion, antingen med nya symtom eller med försämring av befintliga symtom, som varar minst ett dygn Behandling av skov bör övervägas om skovet medför besvärande symtom och/eller funktionsnedsättning Skov kan behandlas med kortikosteroider (i.v. eller peroralt) Steroidbehandling förkortar skovduration men det finns idag inget vetenskapligt stöd för att effekten av kortikosteroider vid MS-skov påverkar det långsiktiga förloppet Vid svårt skov som inte svarar på steroider kan plasmaferes övervägas 28

Symtomatisk behandling Behandling riktad mot sjukdomens symtom har en stor betydelse för att öka patientens funktionsförmåga och livskvalitet Följer ofta riktlinjer för läkemedelsbehandling av andra sjukdomstillstånd, som exempelvis depression, neurogen smärta, sexuell dysfunktion, urinträngningar och förstoppning Specifikt inriktade läkemedelsbehandlingar finns för exempelvis gångsvårigheter och spasticitet Icke-farmakologiska symtomatiska behandlingar 29

Deltagare vid expertmötet Professor Oluf Andersen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Neurologen, Göteborg Professor Lou Brundin, Karolinska Universitetssjukhuset, Neurologkliniken, Stockholm Överläkare Joachim Burman, Akademiska sjukhuset, Neurologkliniken, Uppsala Distriktsläkare Mats Elm, Primärvårdskansliet, Borås Överläkare Pierre de Flon, Östersunds sjukhus, Neurologmottagningen Docent Nils Feltelius, Läkemedelsverket, Uppsala Specialistläkare, med.dr. Katharina Fink, Karolinska Institutet, Stockholm Överläkare Martin Gunnarsson, Region Örebro län Professor Jan Hillert*, Karolinska Institutet, Stockholm Överläkare Sven Jackmann, Gävle sjukhus, Neurologmottagning Överläkare Rune Johansson, Centralsjukhuset i Karlstad, Neurologi- och Rehabkliniken Professor Richard Levi, Umeå Universitet, Rehabiliteringsmedicin, Neurocentrum NUS Farmaceut Lotta Lindqvist, Läkemedelsverket, Uppsala Professor Jan Lycke, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Neurologiska kliniken, Göteborg Utredare Specialistläkare i neurologi Darius Matusevicius, Läkemedelsverket, Uppsala Assistent Sandra Minnema, Läkemedelsverket, Uppsala Överläkare Petra Nilsson, Skånes universitetssjukhus, Verksamhetsområde neurologi och rehabiliteringsmedicin, Lund Professor Tomas Olsson*, Karolinska Institutet, Stockholm Professor Fredrik Piehl, Karolinska Institutet, Stockholm Leg. läkare, med.dr, Utredare Peter Rosenberg (projektledare), Läkemedelsverket, Uppsala Assistent Elisabeth Rubbetoft, Läkemedelsverket, Uppsala Docent Anders Svenningsson, Umeå Universitet Professor Magnus Vrethem, Universitetssjukhuset Linköping, Neurologkliniken Överläkare Ronny Wickström, Karolinska Universitetssjukhuset, Neuropediatrik, Stockholm * Deltog inte på mötet men har författat bakgrundsdokument. 30