Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Matematisk statistik och genletning Ola Hössjer Matematiska institutionen Avd Matematisk statistik Stockholms universitet KVA 16 december 2009.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Matematisk statistik och genletning Ola Hössjer Matematiska institutionen Avd Matematisk statistik Stockholms universitet KVA 16 december 2009."— Presentationens avskrift:

1 Matematisk statistik och genletning Ola Hössjer Matematiska institutionen Avd Matematisk statistik Stockholms universitet KVA 16 december 2009

2 Kromosomer o köncellsbildning

3 Nedärvning, gener på samma kromosom Gen A/a, varianter: Normal a, muterad A Gen B/b, varianter: Normal b, muterad B Rekombination: Varianter från olika kromosomer ärvs ner r = sannolikhet för rekombination < 0.5 kromosompar (icke-könskromosomer eller XX) A B a b överkorsningar A b könscells- bildning

4 Genkartor ( ) r mäter avstånd mellan gener Kopplingsanalys: Ordna o positionera gener längs kromosom r = 33.6 % r = 32.8 %r = 1.3 % Bananflugans X-kromosom: gul kropp o vingar vita ögon miniatyrvinge

5 Genetiska avstånd (1919) Överkorsningar slumpmässigt längs kromosom d = avstånd = genomsnittligt antal överkorsningar mellan gener r

6 Human genletning ( ) Oetiskt planera försök Familjedata X-kromosomen (Haldane o Bell, 1937): blödarsjukafärgblindhet

7 Skatta r färgblind = B blödarsjuk = A normal = ab Söner till anlagsbärande mammorSannolikhet Normal eller blödarsjuk+färgblind1-r (ej rekombination) Blödarsjuk eller färgblindr (rekombination) 1 av 8 söner har precis en av sjukdomarna r = 1/8d = skattning

8 Effektiv genletning: Bra data + Bra matematiska metoder =

9 Markörer Gener med känd position Minst två vanliga varianter Antal:  50 före krävs för kopplingsanalys sjukdomsgen (okänd position) markörer

10 Molekylärgenetik fler markörer DNA: 3 miljarder baser (A,T,C,G) Markör = DNA-avsnitt med variation (1980-) Enskilda baser med variation (t ex C/G): > 10 miljoner potentiella markörer

11 Snabba beräkningsmetoder Stora släktträd (70-talet) Många markörer (80-talet): sjukdomsgen (okänd position)

12 Monogena sjukdomar lokaliserade SjukdomKoppling till markörerHittad(e) mutation(er) Duchennes muskeldystrofi Cystisk fibros Huntingtons sjukdom Tidig Alzheimers …….. Orsakade av mutation(er) i en gen Ofta ovanliga och allvarliga Lätt att hitta koppling

13 Komplexa ärftliga sjukdomar Varje gen liten effekt Få gener hittade på 90-talet med kopplingsanalys Vanliga sjukdomar, ex: Diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar, Alzheimers, vissa cancerformer, bipolär, schizofreni

14 Associationsanalys Jämför DNA mellan orelaterade sjuka och friska: Leta mutationer i enskilda baser Hundratusentals markörer (baser) krävs

15 p-värde, bas C/G, 500 sjuka o friska Antal CAntal GTotalAndel G Frisk % Sjuk % Total % p-värde = Sannolikhet att av slump få: Minst 4% skillnad i G mellan sjuka/friska = 2.9 %

16 Genomvid associationsstudie (WTCC, 2007) Sju komplexa sjukdomar – Diabetes (typ 1 o 2) – Bipolär – Högt blodtryck, – Ledgångsreumatism – Hjärt- kärlsjukdom – Chrons sjukdom 2000 sjuka (per sjukdom) 3000 friska markörer -7 p-värden (log-skala), 24 st < 5  10

17 Koalescensteori (1982-) Historiskt släktträd bakåt Minst generationer Summera över möjliga släktträd Mutation hos anfader Släktträd, position C/G:

18 Koalescensteori + genletning Utnyttja ”G-kromosomer” mer lika kring mutation Lägre p-värden historisk överkorsning muterad kromosom Hössjer, Humphreys, Hartman, Olsson, 2009

19 Svenskt bröstcancerdata Einarsdóttir m fl (2006) 400 sjuka o friska Område ( baser) runt gen FGFR2 10 markörer p-värde (hela området): – Utan koalescensteori: 0.01 – Med koalescensteori:

20 Framtida utmaningar Matematiska modeller Förstå mänsklig DNA-variation Samband DNA-variation/sjukdom


Ladda ner ppt "Matematisk statistik och genletning Ola Hössjer Matematiska institutionen Avd Matematisk statistik Stockholms universitet KVA 16 december 2009."

Liknande presentationer


Google-annonser