Ladda ner presentationen
1
Glukokortikoider Farmakodynamik och farmakokinetik
Gunnar Tobin
2
ORGANIZATION NAME (CHANGE HEADER USE THE INSERT TAB-HEADER/FOOTER)
3
ORGANIZATION NAME (CHANGE HEADER USE THE INSERT TAB-HEADER/FOOTER)
4
KORTIKOSTEROIDER 21-kolsteroid-hormon från kolesterol
produceras i binjuren Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar KORTIKOSTEROIDER O C = O HO OH CH2OH
5
Glukokortikoider används för:
antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid astma infl tarmsjukdomar allergisk rhinitis eksem allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner rheumatoid arthrit organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s disease Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
6
ACTH Symp stim Ang II [K+] Adrenalin Kortisol Aldosteron
7
Mineralkortikoider Glukokortikoider Androgener Adrenalin
10
Hypotalamus-hypofys-binjure axeln
11
Regleringen av glukokortikoider (kortisol)
13
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS) G Tobin, 2012
14
Kortikosteroidderivat
Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.
15
Verkningsmekanism av kortokosteroider
Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener
16
Stresshormon Snabb stress-respons: Långsam stress-respons:
Glykogen glukos; serumnivåer Blodtryck Andningsfrekvens Metabolism Långsam stress-respons: Metabola effekter Suppression av immunsystem
17
Effekter av glukokortikoider
Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv
18
Inflammation Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik reaktion på visst stimuli (agens)
19
Hämning av inflammationsvägar
Kortikosteroider hämmar fosfolipaskaskaden: Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB Påverkar cytokinproduktion (ex funktion av T-lymocyter och makrofager) Minskar histaminfrisättning
20
Transkriptionen av cytokiner
Glukokortikoider: Transkriptionen av cytokiner Muromonab-CD3 CD-3 antikropp på T-lymfocytet Ciklosporin A: Inhibition av transkriptionen av cytokiner Cytotoxiska och antiproliferativa lm
21
Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt
Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt
22
Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes
Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl
23
Cushing patient Addison patient
24
Farmakokinetik Oralt, IV eller IM
Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h
25
Relativa biologiska effekter
Preparat Antiinfl. effekt Mineralk.effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration Hydrokortison (kortisol) 1 ja 20 mg Kortverkande (8-12 h) Kortisonacetat 0.8 25 mg Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär (12-36 h) Betametason 25 0.6 mg Långverkande (36-72 h) Dexametason 0.75 mg Metylprednisolon 5 4 mg G Tobin, 2012
26
Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt endogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen Nedtrappning vid utsättande
27
Varannandagsterapi
28
Cytotoxiska lm Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA 1. Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt). Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Färre biverkningar vid cancerbehandling pga lägre dos. Teratogent – utsätts innan graviditet!
29
Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar!
Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression. Immunosupprimerande läkemedel
30
Ciklosporin Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel. Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation.
31
TNF hämmare: 1. Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkat till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka på membranbundna TNF-receptorer. 2. Infliximab – Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar. 3. Adalimumab – Human monoklonal antikropp mot TNF
32
IL-1-receptorantagonist
Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1- receptorn.
Liknande presentationer
© 2024 SlidePlayer.se Inc.
All rights reserved.