Klinisk forskningsmetodik Olof Akre, läkare, forskare, Enheten för klinisk epidemiologi, KS

Klinisk forskning – vad är det? Forskning som sker på sjukhus och/eller på patienter… Svarar på patientens frågor: Är jag sjuk? Varför har jag blivit sjuk? Vad kan man göra åt min sjukdom? Hur kommer det att gå? Presentation ”Hej epidemiologi” Svepa över hela fältet.Vad är egentligen epidemiologi? Knyta ihop säcken innan ni ens har börjat kursen, så att ni vet var ni är på väg. Definiera viktiga begrepp. Delar ut anteckningar efteråt där det viktigaste står. 1. Demografi om sjukdomar. Ordet epidemiologi ursprungligen akuta epidemier av infektionssjukdomar. Begreppet idag gäller mer allmänt ökad frekvens - ex lungcancers 30-faldiga ökning sedan 20-talet 2. Orsaker - oundviklig följd av att studera spridningen.

Klinisk forskningsmetodik -söker nästan alltid påvisa orsakssamband Mellan diagnostiskt test och sjukdom Mellan sjukdomen och dess orsaker Mellan behandling och bot/förändrad prognos Mellan behandling och biverkningar

Orsakssamband Ett samband mellan händelser där förändring av en faktor med nöd-vändighet leder till förändring av en annan. FRÅGA: Vad är en orsak?

Exponering Utfall (Outcome) Tid Definiera viktiga begrepp. Obs tidsförhållanden! Tid

EXPERIMENT Relativ risk = 10/17 = 0,6 300 C-vitamin 30 förkylda = 10% 600 ”friska” Relativ risk = 10/17 = 0,6 Varför randomisera? För att göra grupperna lika med avseende på andra riskfaktorer (rökning, fys aktivitet, spontant c-vitaminintag, okända riskfaktorer mm) Om jag håller allt annat lika - kausalsamband föreligger? 300 placebo 50 förkylda = 17% Tid

Kliniskt experiment (Interventionsstudie) - grundbultar Randomisering Placebo till oexponerade Blindade försökspersoner och undersökare FRÅGA: Hur påvisa ett orsakssamband? Experiment = variera en faktor och hålla allt annat lika och jämföra utfallet. Celler - samma linje utsätts för olika behandling Djurförsök - Genetiskt identiska stammar under identiska förhållanden, en faktor varieras. Generaliserbarhetsproblem ger behov att undersöka människan. Hur göra?

Randomisering medför jämn fördelning av andra riskfaktorer mellan exponeringsgrupperna.

EXPERIMENT Relativ Risk = 0,6 300 C-vitamin 30 förkylda = 10% Randomisering Relativ Risk = 0,6 600 friska Har vi nu bevisat att C-vitamin orsakar minskad risk för förkylning? 300 placebo 50 förkylda = 17% Tid

Slumpmässig association? Behov av statistik för att uppskatta slumpens inverkan på resultaten Slumpen kvarstår som möjlig förklaring. Hur värderar vi slumpens roll? Statistik. Måste också ställa oss frågan: har vi lyckats med randomiseringen och har vi verkligen hållit allt annat lika?

En randomiserad, placebokontrollerad, dubbel-blind studie (RCT) är ”gold standard” i klinisk forskning. Perfekt utförd och med tillräckligt stora undersökningsgrupper kan den ge ett övertygande stöd för ett orsakssamband

Bias Mätfel/metodfel som leder till förvanskning av resultatet = ”validitetsproblem” Men med hyfsad studiestrolek, god statistik och en välkontrollerat experiment - så nära man kommer. Varför gör vi då inte alltid experiment?

RCT - några aspekter på validitet Bortfall ur studien Compliance = följs behandlingsföreskrifter? Analys i förhållande till bortfall och compliance – vilka försökspersoner ska inkluderas i analysen?

Bortfall Relativ Risk = 0,6 40 st ”tappades bort” 200 ville inte 200 C-vitamin 30 förkylda = 15% Randomisering 600 friska Relativ Risk = 0,6 200 placebo 50 förkylda = 25% Tid

Bortfall – två typer Före studiens start – ger oftast inget validitetsproblem, men kan ge generaliseringsproblem Under uppföljning – ger validitetsproblem

Compliance Relativ Risk = 0,6 20% ”glömmer att ta” 200 C-vitamin 30 förkylda = 15% Randomisering 600 friska Relativ Risk = 0,6 200 placebo 50 förkylda = 25% 20% ”glömmer att ta” Tid

Compliance Försökspers följer inte föreskriven behandling Leder i regel till försämrade möjligheter att upptäcka en effekt av behandlingen, eftersom behandlingsgrupp och placebogrupp blir mer ”lika varandra”

Hur ska man då analysera? Ska man jämföra bara dem som följts upp helt och tagit medicinen som de ska, dvs analysera ”as treated”? Eller jämföra alla de som erbjöds behandling, dvs enligt ”intention to treat” eller ”as randomized”

Svar: oftast intention to treat! Ger det ärligaste svaret på frågan: vad har jag för effekt av att ordinera behandlingen? Ev biverkningar kommer då med i beräkningen Hög compliance och lågt bortfall under uppföljning är dock viktiga kvalitetsindikatorer

RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet Slutsats RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet Varför gör vi då inte alltid RCT-studier?

Experimentet ofta ogenomförbart p g a: Etiska aspekter (sufficient belief – suff. doubt) Utfallet kan vara ovanligt Latenstid exponering – utfall kan vara lång Kostnader blir ofta mycket höga Sufficient doubt - sufficient belief. Smalt spektrum där experimentet är möjligt. Vad göra då? Djur, celler, eller observationella studier:

Observationella studier Det ”naturliga experimentet” observeras (Motsats: interventionell/experimentell)

Obs. studier 1: Kohortstudie Oexponerade och exponerade följs upp och jämförs med avseende på ett (eller flera) utfall. Mkt likt ett exp, eg är exp ett specialfall av kohortstudie. Skillnad dock att ingen intervention, alltså heller ffa ingen randomisering eller placebo. Vilka konsekvenser får det? Vi tar ett exempel

KOHORTSTUDIE 10,000 kaffe + 60 lungcancerfall 20,000 ”friska” Expo.mätning Relativ risk=1.5 Orsakar verkligen HPV lungcancer? Nej, rökning förklarar. Fenomenet kallas confounding. 10,000 kaffe - 40 lungcancerfall Tid

Confounding ? Kaffe Lungcancer + + + Rökning En tredje faktor som är associerat med både expo och outcome. Vad kan jag göra för att undvika att en confounder förvanskar? Ex: restriktion - studera endast icke-rökare. Dock, krav: att man känner till confoundern och har samlat information om den Vad hade hänt om jag hade kunnat randomisera? Rökning

Observationella studier Confoundingproblematik tillkommer. Kan tas om hand i design och analys, men det kräver kännedom om confoundingfaktorerna. Vad händer med okända confoundingfaktorer vid randomisering?

Randomiseringen (i experimentella studier) fördelar i idealfallet confoundingfaktorer lika, oavsett om man känner till dem eller ej.

Kohortstudier - problem Ovanliga utfall och lång latenstid expo-utfall svårstuderat (om ej exponeringsdata redan är registrerade) Stora studiepopulationer som ger stora kostnader och orimliga väntetider

Obs. studier 2: Fall-kontrollstudier Individer med specifik sjukdom jämförs med ”representativ” kontrollgrupp med avseende på tidigare förekomst av exponering(ar). Effektivare studie än kohortstudien genom att man identifierar fall med det ovanliga utfallet.

Fall-kontrollstudier kohort fall Obs: retrospektiv design = potentiell källa till bias. 1. Omvänd kausalitet 2. Representativitet - kontrollerna ska vara representativa för den grupp fallen uppstod ur. 2. Fallstatus kan påverka insamlingen av exponeringsdata

Fall-kontrollstudier kontroller kohort fall

Fall-kontrollstudier kontrolller kohort fall exponering?

Problem F-K-studier: Retrospektiv design kan ge risk för omvänd kausalitet Hur uppnå ”representativ” kontrollgrupp? = ökad biasrisk Exponeringsmätningen kan påverkas av fall-/kontrollstatus = ökad biasrisk Dock, även fall-kontrollstudier kan vara kostsamma, och om man har ett utfall som ändå är ganska vanligt, kan man ju (quick and dirty) gå ut och bara samla information om både expo och utfall samtidigt: nästa bild

Obs. studier 3: Tvärsnittsstudier Exponerings- och utfallsmätning genomförs vid samma tidpunkt (ex: nikotin i blod och lungsjukdom)

Problem tvärsnittsstudier ”cross-sectional studies” Omvänd kausalitet! Fallen är prevalenta, dvs fallrekryteringen påverkas av sjukdomsduration Med mera… vg se (f-kstudier) T ex fys aktivitet kan öka durationen av kärlkramp, alltså kommer vi i en tvärsnittsstudie att fånga in många kärlkrampspat som motionerar, vilket driver resultatet i riktning mot att motion ökar risken för kärlkramp. Dock, t ex blodgrupp-ögonfärg, spelar ingen roll. Dessutom användbart vid sjukvårdsadministrativa och hälsoekonomiska studier. Räknas ofta inte till hypotestestande, utan till ”hypotesgenererande” eller ”deskriptiva” studier

Deskriptiva studier -beskrivande och hypotesgenererande Incidens-/prevalensstudier Ekologiska (korrelations-) studier Tvärsnittsstudier Fallserier/fallrapporter

Fallserier/-rapporter Kontrollgrupp saknas → inget bevisvärde avseende orsakssamband, endast hypotesgenererande. Exempel: 1. Virusprotein detekterad i tumörvävnad utan normalvävnad att jämföra med. 2. 20 förkylningspatienter botade från sina förkylningar inom en vecka med penicillin. Dock, kan vara mycket kraftfullt ibland: 3. 6 nya fall av pneumocystis carinii-pneumonier bland unga tid friska ogifta (homosexuella) män i San Fransisco. Eller om a priorihypotesen är mycket stark. Nu gått igenom viktigaste typerna av studier - summera.

En association mellan två faktorer kan bero på: Slumpen Bias (inklusive confounding) Kausalsamband Epi är läran om… Epi har traditionellt också ägnat mycket uppmärksamhet åt frågan om huruvida bevis kan föreligga för kausalitet el ej, trots att alla borde… I experiment, viktigt att hålla sig till experimentdesignen I observationella studier, ta hand om de problem som uppstår pga att man lämnat experimentdesignen. Kan epidemiologiska studier bevisa kausala samband? Beror på design och a priori-hypotes. Men en observationell studie kan ej ensam påvisa kausalitet. Många gånger är dock djurförsök inte generaliserbara till människa och experiment på människa oetiskt, obs studier enda alternativet. Ranking...

Rankning - kausalitetstestning Experiment Gold standard Randomisering Placebo Blindning (Observationella studier) kohortstudier Tidsrelation expo - utfall Fall-kontrollstudier (tvärsnittsstudier) Finns också kriterier uppsatta för när kausalitet kan föreligga.. Kontrollgrupp Fallrapporter/-serier Hypotesgenererande

Kausalitetskriterier Tidssekvens - expo före utfall Biologisk trovärdighet Stark association Koherens (Dos-responssamband) Endast tidssekvensen är absolut krav, alla andra relativa. Fiinns fler och möjligen mer obskyra kriterier. Nu ta exempel där observationella studier varit avgörande… 1. Rökning och LC: dramatisk ökning LC under 30-40-t. Rökprevalensen ökade stort. Brittisk fall-kontrollstudie 1950 - frågades om rökning, dos, tobakstyp och inhalation. Visade överrisk, dock ej extra för inhalation. Senare gjordes kohort studie. 1964 Surgeons’ General stämplade rökning som carcinogent. (Fanns ingen kandidatsubstans mm) 2. DES och vaginalcancer. Case-report 7 fall, senare f-kstudie. 3. SIDS och sovposition. Incidens SIDS ökade 70-80-t. I NZ gjordes f-k-studie. Rekommendation i Norge - ekologisk studie. NB Black box spelar inte alltid roll. 4. UL och vänsterhänthet. No side effects. MEP-studie. UL introducerades under olika faser i olika delar av landet. Ekologisk studie/kohortstudie? 5. Dåliga exempel ATBC-studien i Finland. Områden där båda är gjort - ex Bojestig jfr RCT från USA. Summera: Trädet med studier. Alla studier kan petas in i trädet. Epi ägnar sig åt att studera sjukdomar och bots orsaker, samt fundera över om samband är kausala eller inte. Är vi inte alla epidemiologer?