CANCER

INNEHÅLL celldöd cancer nekros och apoptos reglering av apoptos cellåldrande cancer allmänna begrepp orsak till cancer tumörvirus onkogener tumörsuppressorgener molekylärbiologisk diagnostik och behandling

CELLDÖD nekros – pga yttre skada apoptos – 'fysiologisk celldöd'

Nekros celldöd orsakad av yttre skada celler sväller och lyserar triggar inflammatoriskt svar kan skada övriga vävnaden

Apoptos tyst celldöd skadar ej grannceller cellytan ändras till att trigga fagocytos makrofager och granncellerna fagocyterar

Apoptos embryo och växande barn embryonalutvecklingen nervcellsutvecklingen vuxna – uppehållande och 'underhåll' av vävnader balansera ständig nybildning av celler virusinfekterade celler kan gå i apoptos skadat DNA kan innehålla farliga mutationer organ ska kunna krympa i storlek om ej större behövs

Apoptos Apoptotic bodies

Reglering av apoptos aktiv process proteolytisk kaskad Caspaser aktiverar (C-Asp) caspaser klyver c:a 100 olika proteiner DNAse inhibitor klyvs -> DNA degraderas nuclear lamins klyvs cytoskelettprotein klyvs Bcl-2 protein reglerar caspaser både inhibitorer och aktivatorer finns IAPs (inhibitors of apoptosis proteins)

1 2 Figures_Hi-res\ch13\cell3e13490.jpg

Reglering av apoptos 1 mitokondrier skadas vid hotande celldöd cytokrom c läcker ut cytokrom c binder till Apaf-1 apoptosom bildas = komplex mellan Apaf-1 och caspas 9 caspas 9 klyvs, blir aktivt och aktiverar andra caspaser celldöd

Reglering av apoptos 2 mitokondrier skadas pro-apoptotiska molekyler läcker ut, bl.a. Smac/Diablo interfererar med IAPs (inhibitors of apoptosis proteins) apoptos kan aktiveras

Celldödsreceptorer TNF = tumor necrosis factor en FAS-ligand caspase 8 aktiverar andra caspaser aktiverar Bid som tillhör Bcl2-familjen Bid flyttas till mitokondriemembran som går sönder från mitokondrier läcker proapoptotiska molekyler ut Figures_Hi-res\ch13\cell3e13500.jpg

Överlevnadsfaktorer hindrar celler för att aktivera sitt program för celldöd tillväxtfaktorer eller cell-cellkontakt binder extracellulära receptorer eller tyrosinkinaser (icke-receptorer) bundna till integrin reglerar bl.a. transkriptionen av bcl-2 genen Bcl-2 proteinet hindrar apoptos

PI 3-kinas och cellöverlevnad Figures_Hi-res\ch13\cell3e13510.jpg

Cellers livslängd celler kan bara dela sig ett förprogrammerat antal gånger vad cellåldrande beror på? ackumulering av cdk-inhibitoriska protein telomersekvenser ackumulering av avfallsprodukter och inlagringsprodukter vilken betydelse har cellåldrande? känslighet för tillväxtfaktorer minskar storlekstillväxt stoppas – liten varelse

CANCER allmänna begrepp orsak till cancer cancerutveckling tumörvirus proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener molekylärbiologisk diagnostik och behandling

Cancer var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet varje år upptäcks cancer hos 45000 personer i Sverige varje år dör 20000 personer till följd av cancersjukdom i Sverige genetiska faktorer och miljöfaktorer

Cancerincidens i % Män Kvinnor prostata 32.6 tjocktarm 11,3 hud 11,0 trachea/lunga 7,4 urinvägar 6,8 malignt lymfom 3,9 övrigt 3,2 nervsystem 2,5 bröst 28,7 tjocktarm 11,7 hud 8,9 livmoder 5,8 trachea/lunga 5,6 övrigt 4,7 äggstock 4 malignt lymfom 3,2

Definitioner tumör = abnorm proliferation av celler ursprung benign: respekterar vävnadsgränser malign: invasiv o/e metastaserande ursprung vävnad carcinom – epitelvävnad sarkom – bindväv leukemi – från blodceller lymfom – från vävnad ingående i immunsystemet celltyp (tex. fibrom – fibroblaster) organ

ORSAK TILL CANCER genetiska orsaker miljöfaktorer BRCA1, BRCA2 hereditär colonpolypos även andra mindre klara samband = 'predisponering' resp. 'skyddande gener' miljöfaktorer

Miljöfaktorer rökning (associerad med 25% av alla cancerfall) lungcancer matstrupe struphuvud urinblåsa livmoderhals bukspottkörtel

Miljöfaktorer felaktig kost, brist på motion alkohol hormoner mun svalg matstrupe lever hormoner virus (HPV-16,-18, Hepatitvirus m.fl.) bakterier UV-ljus, radioaktiv strålning arbetsmiljöfaktorer: kemikalier (någon %) luftföroreningar (1% av alla cancerfall)

Miljöfaktorer - carcinogener skadar DNA och skapar mutationer benzopyren dimetylnitrosamin nickelföreningar aflatoxin UV-strålning bidrar till tumörutveckling genom att stimulera cellproliferation = tumörpromotor phorbolester

CANCERUTVECKLING mutationer i gener som styr: proliferering – svar på tillväxtfaktorer, cellcykelkontroll mm. differentiering apoptos DNA: korrekturläsning och reparation kan ge icke-reglerad tillväxt

Cancerutveckling initiering progression genförändring som leder till onormal proliferation progression ytterligare mutationer tillväxthastighet och överlevnadsförmåga ökar invasivitet och förmåga till metastasering dedifferentiering ger överlevnadsfördel

Stadier i cancerutveckling 2. Progression Stadier i cancerutveckling 1. Initiering Figures_Hi-res\ch15\cell3e15041.jpg

Cancercellers egenskaper okontrollerad tillväxt minskat behov av tillväxtfaktorer ingen normal cell-cell kontaktinhibition kan ej gå i apoptos defekt differentiering sekretion av proteaser – bryter ner extracellulärmatrix sekreterar tillväxtfaktorer – inducerar angiogenes

Densitetsberoende inhibition Figures_Hi-res\ch15\cell3e15080.jpg

Onormal autokrin tillväxtstimulering Figures_Hi-res\ch15\cell3e15090.jpg

Kontaktinhibition Figures_Hi-res\ch15\cell3e15101.jpg

Defekt differentiering - Leukemi Figures_Hi-res\ch15\cell3e15110.jpg

TUMÖRVIRUS kan orsaka cancer i försöksdjur eller människa virus från olika virusfamiljer olika mekanismer för olika virus

Tumörvirus Figures_Hi-res\ch15\cell3e15t020.jpg

Hepatit B- och Hepatit C-virus kan ge kronisk leverinfektion kontinuerlig proliferation av hepatocyter mer än 100 gånger ökad risk för levercancer hepatit B virus driver också direkt abnormal proliferation och överlevnad

SV40- och polyomavirus infekterar naturligt apor och möss används i cancerforskning små genom (~5kB) bra cellkulturassays

SV40 – replikering och transformering Figures_Hi-res\ch15\cell3e15130.jpg

SV40-, polyoma- och adenovirus infektion i non-permissive cells ej virusreplikation virusgenom kan integreras i värdceller transformation – virusDNA stabilt integrerat i värdcellen och värdcellen producerar virala proteiner early-genes – stimulerar värdcellsproliferation mha virus-drivet uttryck av DNA-polymeras binder till och inaktiverar Rb och p53

Papillomavirus ~60 olika humana papillomavirus infekterar epitelceller benigna (vårtor) och maligna (livmoderhalscancer m.fl.) tumörer E6 och E7 – protein kodade av early genes inaktiverar tumörsupressorproteiner Rb och p53

Herpesvirus 100-200 kB Orsakar cancer Kaposi´s sarkomassocierat herpesvirus Epstein-Barr virus

Retrovirus orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan Figures_Hi-res\ch15\cell3e15170.jpg orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan HTLV-1 ger T-cells leukemi

ONKOGENER gener som kan inducera celltransformering (=omvandling från normal cell till cancercell) virala och cellulära onkogener studier av virala onkogener ger information om cellulära onkogener och utveckling av icke-virus-inducerad cancer onkogena retrovirus - typexempel

RSV – Rous sarcoma virus onkogent retrovirus den först identifierade onkogenen från RSV

Retrovirala onkogener kodar för nyckelprotein i signalöverföring för cellproliferation >30 retrovirala onkogener identifierade src, ras, raf, m.fl. härstammar från proto-onkogener som blivit cellulära onkogener, som inkorporerats i virala genomet

Proto-onkogener de normala cellulära generna som virala onkogener härstammar ifrån viktiga cellregulatoriska gener abnormalt uttryckt eller muterat ger onkogener

Onkogener i cancer förändrade proto-onkogener punktmutation kromosomtranslokation amplifiering ~100 onkogener identifierade endast förändring på en allel räcker för cancerutveckling kodar för överuttryckt eller överaktivt protein

Punktmutation rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener förekommer i 20% av all mänsklig cancer permanent aktivt Ras-protein

Exempel på kromosomtranslokation Figures_Hi-res\ch15\cell3e15251.jpg

Filadelfiakromosom kronisk myeloisk leukemi abl protoonkogen translokeras proteinets normala N-terminal byts icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas Figures_Hi-res\ch15\cell3e15252.jpg

Genamplifiering ger förhöjd genexpression Många kopior N-myc i snabbt växande aggressiva tumörer erbB-2 kodar för tyrosinkinasreceptor, i förhöjt antal i bröst- och äggstockscancer

Funktion hos onkogenprodukter ~100 onkogenprodukter identifierade utgör delar av signalvägar för reglering av celltillväxt och överlevnad som svar på stimulering av tillväxtfaktorer

Onkogener och signaltransduktion Figures_Hi-res\ch15\cell3e15260.jpg

Funktion hos onkogenprodukter (forts) cellcykelregleringsprotein amplifierat eller förändrat med translokation (cyklin D1) blockerar differentiering och ger proliferering blockerar apoptos

Onkogener och cellöverlevnad apoptos blockeras PI3-kinas Akt Bcl-2 – hindrar cyto- krom c-utsläpp Figures_Hi-res\ch15\cell3e15310.jpg

TUMÖRSUPPRESSORGENER anti-proliferationsgener stoppar ej proliferation vid inaktiverande mutationer eller deletioner genförändring på båda allelerna krävs vanligen för cancerutveckling många olika tumörsuppressorgener identifierade

Tumörsuppressorgener Figures_Hi-res\ch15\cell3e15t051.jpg

Tumörsuppressorgener Figures_Hi-res\ch15\cell3e15t052.jpg

Funktion hos tumörsuppressor-genprodukter PTEN Rb p53

PTEN motverkar cellöverlevnad Figures_Hi-res\ch15\cell3e15370.jpg

Cellcykelreglering med Rb och E2F \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14200.jpg

Induktion av p21 av DNA-skada \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14210.jpg

Tumörutveckling cancerceller – felaktig kontroll av celltillväxt utveckling i många steg ger gradvis malignitet felaktig kontroll av DNA ger med tiden fler mutationer till dottercellerna många mutationer ger ofta överlevnadsfördelar – cellen delar sig snabbare än granncellerna ännu fler mutationer tillkommer tumörceller blir mer och mer maligna cancerceller dedifferentierar – liknar mindre och mindre sitt ursprung ex. coloncancer

Tjocktarmspolyp Figures_Hi-res\ch13\cell3e13mm010.jpg

Coloncarcinom Figures_Hi-res\ch15\cell3e15401.jpg

Molekylärbiologisk diagnostik gentester för upptäckt av anlagsbärare dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande operationer) hereditär nonpolyposis coloncancer BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig bröstcancer detektera mutationer – diagnosticera, välja behandling, följa behandlingseffektivitet

BEHANDLING kirurgi strålning cellgifter hormoner – antihormon immunterapi benmärgstransplantation smärtlindring specialdesignad behandling ??? STI-571 en inhibitor av Abl tyrosinkinas

SAMMANFATTNING CELLDÖD och apoptos CANCER orsak till cancer cancerutveckling tumörvirus och virusonkogener proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener tumörutveckling, diagnos och behandling