CHAPTER 18 Natural Defenses Against Disease

det humorala immunförsvaret det cellulära immunförsvaret cytokiner eosinofiler T-celler interleukiner NK-celler lymfocyter granulocyter neutrofiler B-celler monocyter minnesceller mastceller dendritceller histaminer immunoglobuliner basofiler makrofager interferoner fagocyter plasmaceller major histocompatibility complex

Organ som deltar i immunförsvaret hud och slemhinnor – vår barriär mot yttervärlden blod och lymfa distribuerar blodkroppar i hela kroppen lymfnoder innehåller vita blodkroppar och filtrerar lymfan B-celler mognar i benmärgen, där också alla andra blodkroppar har sitt ursprung T-celler mognar i i brässen (thymus) lymfocyter samlas också i mjälten (spleen)

figure 19-01.jpg 19.1 Figure 19.1

Innan patogener tränger in i kroppen Vår kropp skyddas mot attacker av mikro- organismer: hud normalflora på kroppsytan (hud, tarmar..) slem och tårar tårar och spott innehåller lysozym magsyror och gallsalter hår i näsan cilier i andningsorganen; hosta, nysningar

Vita blodkroppar (leukocyter) Lymfocyter B-celler  plasmaceller och B-minnesceller T-celler  hjälpar-T-celler och cytotoxiska T-celler NK-celler (natural killer cells) Fagocyter = vita blodkroppar som kan fagocytera monocyter  makrofager granulocyter basofiler eosinofiler neutrofiler dendritceller mastceller

När patogener trängt in i kroppen (1) Specifikt immunförsvar (involverar antikroppar; tas upp i detalj senare) Icke-specifikt immunförsvar feber inflammationsrespons fagocyter intar och förstör patogener NK-celler (Natural Killer cells) förstör egna celler som blivit infekterade

När patogener trängt in i kroppen (2) antimikrobiella proteiner interferoner utsöndras från virusinfekterade celler för att skydda friska celler komplementproteiner i blodet Hjälper fagocyter att känna igen patogener Deltar i inflammationsresponsen – lockar fagocyter till infektionshärdar lyserar mikro-organismer

Fagocyter Intar och förstör bakterier, viruspartiklar och patogena celler De viktigaste fagocyterna i icke-specifikt immunförsvar Neutrofiler: först i infektionshärdar Makrofager: mobila eller i lymfnoderna, långlivade Dendritceller: i hud, andningsvägar, mag- tarm-kanalens vävnader, lymfnoder

Inflammation Kemiska försvarssignaler och celler interagerar. Skada  mastceller och basofiler släpper ut histamin histamin utvidgar blodkärl och inducerar läckage i kapillärer  rodnad, svullnad fagocyter kan komma in i vävnaden komplementproteiner o.a. kemiska signaler lockar neutrofiler och monocyter till platsen

Inflammation monocyterna differentierar till makrofager Fagocyterna ”städar upp” patogener och döda celler (var) makrofagerna utsöndrar cytokiner feber specifik immunrespons

figure 19-05a.jpg 19.5 Figure 19.5 – Part 1

figure 19-05b.jpg 19.5 Figure 19.5 – Part 2

Några proteiner i immunförsvaret Produceras gm att patogenen aktiverar specifik receptor i värdens immunceller  aktivering av gentranskription Histamin Cytokiner Komplement Interferoner

Särdrag hos den specifika immunresponsen Specifitet Förmåga att reagera på mängder av olika antigener Förmåga att skilja egna celler från främmande celler Minne

Begrepp Antikropp (immunoglobulin, Ig) = molekyl som produceras av immunförsvaret och binder till ett specifikt för kroppen främmande ämne Antigen = organism eller molekyl som antikroppen binder till Epitop = den del av antigenen som antikroppen binder till En antigen kan ha flera epitoper och således kan flera olika antikroppar binda till den.

figure 19-06.jpg 19.6 Figure 19.6

Det humorala immunförsvaret Det cellulära immunförsvaret antikroppar utsöndrade av plasmaceller (B-celler) binder till antigener i kroppsvätskor -T-celler attackerar celler som är infekte-rade eller muterade genom att binda till antigener på cellernas yta

Hur uppkommer en specifik immunrespons? (1) I kroppen finns massor med olika B-celler med olika antikroppar, och T-celler med olika T- cellreceptorer. Varje cell har bara en typ av antikropp. Dessa antikroppars och receptorers uppbyggnad bestäms av slumpen. B- och T-celler som känner igen kroppens egna proteiner förstörs i ett tidigt skede.

Hur uppkommer en specifik immunrespons? (2) När en T-cell-receptor på T-cellens yta binder en antigen på en infekterad cells yta, utsöndrar den cytokiner och inducerar sin egen celldelning. Det finns cytotoxiska T-celler (TC) och hjälpar-T- celler (TH). TC lyserar infekterade celler. TH-celler aktiverar B-celler som presenterar antigenen.

Hur uppkommer en specifik immunrespons? (3) B-celler har antikroppar på sin yta. När en B-cell träffar på en antigen internaliseras den och presenteras sedan på B-cellens yta. TH-cellen binder till antigenen och stimulerar B-cellen att föröka sig. De nya B-cellerna, som alla producerar specifik antikropp, differentierar till plasmaceller och B-minnesceller.

Hur uppkommer en specifik immunrespons? (4) Plasmacellerna producerar och utsöndrar mängder av antikroppar mot antigenen. Fagocyter känner igen och fagocyterar partiklar som antikropparna binder till. På detta sätt ”väljer” antigenen själv ut och aktiverar det specifika immunförsvaret. B-minnesceller och T-minnesceller stannar kvar i blodomloppet för att aktiveras snabbt om samma patogen försöker på nytt.

figure 19-07.jpg 19.7 Figure 19.7

figure 19-08.jpg 19.8 Figure 19.8

Hur presenterar celler antigener? (1) Alla kroppens celler presenterar antigener på sin yta, för att T-celler ska känna igen dem. Proteinerna som är ansvariga för detta kallas Major Histocompatibility Complex (MHC)-molekyler Celler tar hela tiden ”stickprov” av sina proteiner, som binds till klass I MHC och presenteras på cellytan. T-celler binder till kroppsfrämmande proteiner på ytan av cellerna.

Hur presenterar celler antigener? (2) När antigener bundit till antikroppar på ytan av en B-cell, presenteras de av klass II MHC-molekyler. Klass II MHC finns också på ytan av T-celler och makrofager. Olika receptorer på T-celler känner igen olika MHC-klasser

figure 19-17b.jpg 19.17 Figure 19.17 – Part 2

figure 19-16.jpg 19.16 Figure 19.16

figure 19-17a.jpg 19.17 Figure 19.17 – Part 1

figure 19-18a.jpg 19.18 Figure 19.18 – Part 1

figure 19-18b.jpg 19.18 Figure 19.18 – Part 2

figure 19-18c.jpg 19.18 Figure 19.18 – Part 3

figure 19-18d.jpg 19.18 Figure 19.18 – Part 4

Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (1) Odifferentierade lymfocyter kan binda antigener men inte attackera. När de binder till kroppsegna antigener dör de genom programmerad celldöd. Om främmande antigener finns närvarande i ett tidigt skede av utvecklingen, ”tror” immunsystemet att de hör till den egna kroppen och de tolereras. Tolerans för kroppsegna proteiner kan förloras  autoimmunsjukdomar.

Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (2) T-celler måste känna igen kroppens egna MHC-proteiner. T-celler som inte känner igen kroppens egna MHC dör (urvalet sker i brässen). T-celler som känner igen MHC, men också andra kroppsegna antigener, dör.

Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (3) OBS fel på sid 374 ”Clonal anergy” CD28 uttrycks på T-cellen och känner igen kostimulus B7 på antigen-presenterande cell, båda signalerna behövs för aktivering. B7 uttrycks endast på antigen- presenterande immunceller. T-celler kan aktiveras av kroppens egna celler, om de är muterade eller infekterande och presenterar ett muterat eller främmande protein (mekanism?)

Antikroppens struktur Antikroppar är proteiner bestående av Två tunga polypeptidkedjor Två lätta polypeptidkedjor Både tunga och lätta kedjorna består av en konstant (C) och en variabel (V) del. Den variabla delarna binder till antigenen. Olika klasser av antigener har olika konstanta delar.

figure 19-11.jpg 19.11 Figure 19.11

Hur uppkommer variation hos antikroppar (B-celler)? Flera gener är ansvariga för att skapa variationen. B-stamcellernas antikroppsgener har flera uppsättningar konstanta (C) och variabla (V, D, J) segment. Ett av varje segmenttyp kombineras genom omarrangering av DNA

figure 19-19.jpg 19.19 Figure 19.19

figure 19-20a.jpg 19.20 Figure 19.20 – Part 1

Variation hos antikroppar (2) Miljoner olika variabla delar kan skapas på detta sätt. Dessutom kombineras segmenten inexakt och mutationsfrekvensen i generna är hög  ytterligare variation eftersom de variabla segment som inte inkluderats i antikroppsgenen har deleterats kan antikroppen i en viss cell inte byta variation i T-cellreceptorer uppkommer på samma sätt

Antikroppsklasser Den konstanta delen bestämmer vilken klass antikroppen hör till. Olika konstanta delar ger olika funktioner för antikroppen. Klassbyte kan ske genom senare gen- omstruktureringar klassbyte induceras av cytokin-signaler från T-celler cellen kan inte byta tillbaka till en tidigare klass då den delen av DNA deleterats

figure 19-21.jpg 19.21 Figure 19.21

table 19-02.jpg 19.2 Table 19.2

Sjukdomar i immunsystemet Allergier Immunsystemet överreagerar Autoimmunsjukdomar T- och B-celler som känner igen kroppens egna proteiner produceras Brister i immunförsvaret a) Någon del i immunförsvaret fungerar inte normalt. b) T.ex. AIDS: HI-virus förstör hjälpar-T- celler

HIV Retrovirus kopierar sitt genom till en kromosom i en makrofag eller T-hjälparcell. Hög mutationshastighet (reverstranskriptas korrekturläser inte) Antigen-presenterande celler för HIV till lymfnoderna, där HIV infekterar mängder av T-hjälparceller HIV-genomet kan kopieras med T-cellens genom i åratal.

HIV Då T-cellen aktiveras aktiveras också produktionen av viruspartiklar Kroppens försvar rensar bort viruspartiklar och T-cellerna återhämtar sig, men viruset smittar hela tiden nya T-celler Denna period ofta stabil och kan vara i flera år, patienten mår OK AIDS: HIV förstör T-cellerna och patientens immunförsvar bryts ner.

LEUKOCYTER = VITA BLODKROPPAR DET SPECI-FIKA IMMUN- FÖRSVARET Lymfo-cyter B-celler Plasmaceller Utsöndrar antikroppar B-minnesceller Upprätthåller immunitet T-celler Cytotoxiska T-celler Lyserar virus-infekterade eller muterade celler Hjälpar-T-celler Aktiverar B-celler DET ICKE-SPECI-FIKA IMMMUN- NK-celler Fagocyter Samlingsnamn för fagocyterande celler Granulo-cyter (grupp-namn enl.utseende) Basofiler Utsöndrar histamin Eosinofiler Migrerar ut i vävnader och dödar parasiter täckta av antikroppar Neutrofiler Fagocyterar debris och patogener Monocyter Makrofager Makrofager är differentierade monocyter. Monocyter migrerar ut i infekterade vävnader, differentierar, fagocyterar och utsöndrar cytokiner  aktiverar T-celler Dendritceller Finns i vävnaderna; Presenterar antigener för T-celler Mastceller Finns under huden och runt organ. Utsöndrar histamin.

det humorala immunförsvaret det cellulära immunförsvaret cytokiner eosinofiler T-celler interleukiner NK-celler lymfocyter granulocyter neutrofiler B-celler monocyter minnesceller mastceller dendritceller histaminer immunoglobuliner basofiler makrofager interferoner fagocyter plasmaceller major histocompatibility complex