Vad händer på buprenorfin-fronten? Bakgrund (epidemiologi, farmakologi) Pilotprojektet, RCT-studien Den Hyperreaktiva HPA-axeln Dr Johan Kakko, bitr sektionschef Stockholms Metadonprogram, BCS Föreläsning 040127

Oroväckande trender i svenskt narkotika-läge Ca 26 000 tunga narkomaner (daglig och / eller i.v. användning; MAX-studien, CAN 2001) Kraftig ökning senaste decenniet Heroin intar en alltmer dominerande plats Nyrekrytering till heroin-missbruk bland unga Blandmissbruk allt vanligare

Heroinberoende är ett tillstånd med hög dödlighet ca 20 ggr förhöjd mortalitet (SMR) vid heroinberoende ca 50 ggr förhöjd mortalitet hos pat som uppfyller svenska metadonkriterier men inte erhållit metadon ökande prevalens av heroinberoende kan förväntas öka totalmortaliteten

Totalmortalitet i narkomani ökar ur Rapport 2000, CAN

Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Tid i missbruk/beroende Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Cigaretter 10, Alkohol 12, Ca 14, Amf 16 Tid i missbruk/beroende Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >4 år Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Droganvändning Missbruk Överdödlighet Evidensbaserad behandling

Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Droganvändning Missbruk Överdödlighet 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Evidensbaserad behandling

Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Droganvändning Missbruk Överdödlighet 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Metadon Evidensbaserad behandling

SBU-rapporten ang opiatberoende Psykosocial behandling har ingen påvisad effekt om den inte ges i kombination med verksamma läkemedel.

Affinitet och ”Intrinsic efficacy” GTP G-protein Ligand Receptor GDP P

Affinitet och ”Intrinsic efficacy” G-protein Ligand Receptor GDP P

Principiellt olika typer av läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

Principiellt olika typer av läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

Principiellt olika typer av läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

Principiellt olika typer av läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

Maria-modellen en biopsykosocial behandlingsmodell för rehabilitering av heroinister Biologiskt Psykologiskt Socialt Buprenorfin, övervakade dosintag Initialt dagligen ÅFP, enl Marlatt Boende Urinprover, 3 ggr i veckan Stödsamtal m Kp 1 gång i veckan Sysselsättning Arbetsrehabilitering

Outcome-mått Primärt: Sekundära: retention i behandling drogfria urinprover Addiction Severity Index (ASI)

Addiction Severity Index (ASI) dimensioner Alkohol Droger Psykisk hälsa Kroppslig hälsa Arbete Familj / nätverk Kriminalitet

Problemtyngd (ASI-scores) 0 mån med buprenorfin

Problemtyngd (ASI-scores) 0 - 12 mån med buprenorfin

Problemtyngd (ASI-scores) 0 - 36 mån med buprenorfin

Evidence for goal attainment Superior Retention (survival) in 1 year RCT Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Time (days) Cumulative Proportion Surviving 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 50 100 150 200 250 300 350 Placebo Buprenorphine p<<<0.0001

Artikeln i Lancet Volume 361 Number 9358 22 February 2003 1-year retention and social function after buprenorphine-assisted relapse prevention treatment for heroin dependence in Sweden: a randomised, placebo-controlled trial Johan Kakko, Kerstin Dybrandt Svanborg, Mary Jeanne Kreek, Markus Heilig

Craving? Placebo-gruppen fick inte verksam behandling mot craving, medan buprenorfin visade sig vara en effektiv anticraving-medicinering... Men vad är craving?

Craving James A. Halikas, Substance Abuse Craving is defined as a ”compelling urge” that intrudes upon the drug user´s thougths, affects the user´s mood, and compels alteration in his or her behaviour. This compelling urge has also been described as an ”urgent and overpowering desire” or an ”irresistible impulse” to use the substance.

Den Hyperreaktiva HPA-axeln, -ett biologiskt substrat för craving?

=stressrespons-axeln HPA-axeln Hypothalamo- Pituitary- Adrenal axis, =stressrespons-axeln

Kronisk stress >1år leder till hippocampus-degeneration HPA-axeln Hippocampus (?) Hypothalamus CRF Hypofysen ACTH Binjurebarken Cortisol (Negativ feed-back) Kronisk stress >1år leder till hippocampus-degeneration

HPA-axeln med grannar (inklusive funktion i sammanhanget) Talamus (stimulus features) Amygdala (emotional responses) Sensoriska Cortex (cortical processing; objects) Transitional Cortex (memories) Hippocampus (memories and context) HPA-axeln (stress respons - clucocorticoids) Sympatiska NervSystemet (stress respons - A, NA)

Nätverket på plats Sensory Cortex Transitional Cortex Sensory Thalamus Amygdala Hippocampus + - Hypothalamus Emotional Stimulus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

Fokus på Lägre Nivåer Aktiviteten i HPA-axeln -en balans mellan Amygdala och Hippocampus Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

Hippocampus-degeneration vid kronisk stress >1 år: Den Hyperreaktiva HPA-axeln Amygdala Hippocampus Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

Farmakologiska interventioner Fulla agonister (Metadon) Partiella agonister (Buprenorfin) Antagonister (Naltrexon)

Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axeln Metadon Amygdala Hippocampus Hypothalamus Metadon CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axeln Buprenorfin Amygdala Hippocampus Hypothalamus Buprenorfin? CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axeln Naltrexon Amygdala Hippocampus Hypothalamus Naltrexon CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

Narkomankarriären ? Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas ? Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >(1-)4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Droganvändning Missbruk Överdödlighet 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Metadon Evidensbaserad behandling

Naturalförloppet Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD (2001) A 33-year follow-up of narcotics addicts. Arch Gen Psychiatry 58: 503-8. 1/4 Opiatberoende, 1/4 Andra droger, 1/2 Avlidna

Narkomankarriären ! Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas ! Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >(1-)4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Droganvändning Missbruk Överdödlighet 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Buprenorfin Metadon Evidensbaserad behandling

Narkomankarriären ! Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas ! Tid i missbruk/beroende <1 år 1-4 år >(1-)4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Droganvändning Missbruk Överdödlighet 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Buprenorfin Metadon Evidensbaserad behandling

The Swedish RCT Hat-trick Uppsala Metadon-Väntelista studien (-82) Stockholm Buprenorfin-Placebo studien (-02) Stockholm-Uppsala Bup/Nx-Metadon studien (-05?)

Suboxone? Intrinsic efficacy Affinitet Full agonist Partiell agonist Antagonist

Värdet av en dos i dollar 2 4 6 8 10 12 14 MS BUP Dollars 4:1 8:1 PBO 2:1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Minutes Bup MS Plac 2:1 4.1 8:1