Allergenprovokationer vid astma Barbro Dahlén Karolinska Universitetssjukhuset

Allergen provokation 1873 Första provokationen - Charles Blackley 1950-talet FEV1 1952 Senreaktionen - Herxheimer H 1960-70 talet Naturalförlopp “astma-modell” - Orie N et al, Pepys J et al. 1969 Barn (kvalster) - Van LC, et al. 1985 Allergen-inducerad luftvägsinflammation påvisad mhja bronkoskopi

Allergen provokation Tidig reaktion: 15-30 min EAR= early asthmatic response Senreaktion: 3-(8)-12- timmar LAR= late asthmatic response 25 – 50%

Allergen provokation Bronkspasm Tidig reaktion Senreaktion Bronkspasm Bronkspasm Cellinfiltration (eosinofiler, lymfocyter, basofiler: degranulerin/aktivering) Ödem Slemproduktion

eller Surrogat markörer i: Provtagning i luftvägarna Bronkoskopi - vävnad - lungsköljvätska Inducerat sputum eller Surrogat markörer i: urin blod saliv utandningsluft

Urin-mediatorer LTE4 PGD2 EPX Histamine O’Sullivan S et al CEA, 1998;28:1332.

Mast celler Heparin Enzymer: Tryptas MMP-9 PGD2 Histamin Cytokiner & Growth Factors: TNF, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF ca 30! Leukotriener Mediatorer av bronkspasm

Allergen provokation En in vivo, human modell: explorera astmans patofysiologi undersöka behandlingseffekter Genom att mäta: Lungfunktion - tidig reaktion - senreaktion Inflammation - tex eosinofiler Hyperreaktivitet

Effekt av 7 dagar salbutamol 800µg/day - på sen-reaktion Gauvreau G et al AJRCCM 1997;156:1738.

Effekt av 7 dagar salbutamol 800µg/day - på bronkiell hyperreaktivitet Gauvreau G et al AJRCCM 1997;156:1738.

Effekt av 7 dagar salbutamol 800µg/day - på sputum-eosinofiler Gauvreau G et al AJRCCM 1997;156:1738.

icke aktiv inhalationssteroid Effekt av en single-dos inhalationskortison - på allergen-inducerad luftvägsobstruktion Budesonid vs icke aktiv inhalationssteroid Hämmar: Senreaktion BHR Sputum- eosinofiler Kidney JC et al, JACI 1997;100:65-70

Mast celler Enzymer: Tryptas MMP-9 Heparin PGD2 Histamin Cytokiner & Growth Factors: TNF, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF ca 30! Leukotriener Mediatorer av bronkspasm

Hämning av IL-4 och IL-13 (pitrakinra) - effekt på senreaktion Wenzel S Lancet 2007; 370:1422

Allergen provokation - Metodologiska aspekter Bronkdilaterande läkemedel adekvat utsatta Medverkan Infektionsfri (>4 veckor) FEV1 ≥ 70% av förväntat Dosökning 15 – 20 min till 20% fall I-v infart Konc. mg/mL andetag Kumulerad Dos g FEV1 % fall baslinje NaCl 7 1000 1 2 21 71 10000 213 710 100000 2130 7100 Metodologiska aspekter

Lågdos allergen provokation (PD5) Fre Mån- Tis – Ons – Tor - Fre Mån - Tis Ons MCh Ag eller NaCl Ag Ag Ag Ag Ag Ag MCh Från asymptomatisk till lite symptomatisk Allergen Ökad BHR för Hi/MCh

Utandat NO under lågdos provokation - vid allergisk astma allergen diluent Exempel, hur de går till Bb-studier; CEA 2005 de Kluijver BAL; Lensmar: ökat antal eos, ej neutro, ej ly. AM förändrad fenotyp, s_ECP ökad sputum; O’Byrne, eNO; Ihre Friska fp Ihre et al ERJ 2006;346:1699

Lågdos allergen exponering Formoterol enbart vs formoterol och budesonid i kombination GINA 2006

Studie design Fre Mån Tis Ons Tor Fre Mån Tis Ons FENO FEV1 MChPD20 3 4 5 6 7 8 9 FENO FEV1 MChPD20 Dagboksblad FENO FEV1 Allergen PD5 FEV1 efter 10, 20, 30 min bud+form/form/placebo FENO FEV1 MChPD20

Summary Placebo BHR, symptom, FENO Formoterol symptom Bud+form AHR, symptom, FENO - Risk för maskering av inflammation - Stöd för korttidsanvändning

Allergen provokation En in vivo, human modell: explorera astmans patofysiologi undersöka behandlingseffekter Genom att mäta: Lungfunktion - tidig reaktion - senreaktion Inflammation - tex eosinofiler Hyperreaktivitet Patientutbildning!