Kliniska läkemedelsprövningar: En introduktion Hej jag heter Jessica Bah och är doktorand på farmakologen. Jag ska prata lite om kliniska prövningar med er. Vad förväntar vi oss av ett läkemedel när vi får det utskrivet? I media får vi ofta höra olika typer av larmrapporter, för några år sedan var det stora rubriker om p-piller och blodproppar. En av de allra största katastroferna neurosedyn, Thalidomid ® so användes som ett lkm som användes mot ångest och morgonillamående för gravida. Det var ett lkm med låg toxicitet. Tyvärr visade det sig att just den här gruppen patienter var ytterst olämplig då deras barn föddes med svåra missbildningar i armar och ben. Katastrofen illustrerar vad vi förväntar oss av lkm och vad vi förutsätter att läkare och myndigheter skall utesluta och kartlägga. Neurosedynkatastrofen ledde till att företag och myndigheter såg över sina system och ett samlat regelverk upprättades och vikten av detta betonades. Jessica Bah Rösman Avd för farmakologi jessica.bah-rosman@pharm.gu.se

Kort sammanfattning Kort om forskningsprocessen Kliniska läkemedelsprövningar – de olika faserna Hur planerar man en klinisk prövning? Vad ska man tänka på när man läser en klinisk prövningsartikel. Kort om vad jag hoppas hinna prata om i dag En översiktlig bild över forksningsprocessen, vart kommer de kliniska studierna in?

Vilka är inblandade i en klinisk prövning? Sponsor- Företaget Monitor- Företaget Patient Prövare - Läkaren Sponsorn- företaget Prövaren som utför studien- läkare Monitor från företaget som skall se till att allt sköts efter de föreskrifter som företaget har bestämt Patienten som man testar sitt lkm eller sin metod på Läkemedelsverket kan också komma och granska att allt går rätt till, men kollar även företagets rutiner

Forskningsprocessen 10-15 år Preklinisk fas Klinisk fas idé substans tas fram Fas I Fas II Fas III Fas IV Det är en tidskrävande process Preklinisk fas: biokemi, kemi, toxikologi, dujrstudier, farmakologi Fas I föregås av prklin och IND- ansökan som innebär att man ansöker om att få testa sin nya substans på människa Kostnad för ett preparat ligger på 500 – 1000 miljoner SEK/preparat Betänk att inte alla substanser blir registrerade lkm Investigational New Drug (IND) Registreringsansökan Preklinisk fas Klinisk fas

Vad är en klinisk läkemedelsprövning? Klinisk prövning = studie på människa Första moderna kliniska prövningen i England 1948; tuberkulos; sängläge vs sängläge + streptomycin Kan gälla läkemedel, kirugisk metod, samtalsterapi, fysisk träning, diet mm mm

Kliniska läkemedelsprövningar – de olika faserna

FAS I Effektstudier på ffa FRISKA FRIVILLIGA 20 – 50 individer Syfte: Farmakokinetik hur kroppen påverkar läkemedlet Farmakodynamik hur läkemedlet påverkar kroppen Tolerans/ Safety allergiska reaktioner, biverkningar mm Farmakokinetik: upptag från tarmen, fördelning i kroppen, proteinbindning och metabolism, elimination från lever njurar, halveringstid Vad händer i kroppen hos en frisk människa Data samlas in och man går vidare till..

FAS II Patientstudier i begränsad skala 50 - 100 individer Syfte: Effekt Har lkm avsedd effekt? Terapeutisk dos Är farmakokinetiken densamma som hos friska frivilliga? Hur dosera? Biverkningsmönster Vilka är de vanligaste biv. hos patienter?

FAS III Jämförande studier med ett stort antal patienter Syfte: Att i ett större patientantal, fastställa terapeutisk effekt och biverkningsmönster Bevisa effekt Se så att biverkningsmönstret är tolerabelt vägt mot nyttan av behandlingen

FAS III Exakt bestämning av produktens: Indikation Dos Beredningsform Biverkningar Kontraindikation Effekter av annan samtidig medicinering För vilka diagnoser skall vi ansöka om registrering? Vilken är den effektiva dosen?

New Drug Application(NDA) Ansökan om att få marknadsföra ett nytt lkm till myndigheten i resp land Till läkemedelsverket för godkännande Om godkänt  REGISTRERING och introduktion på marknaden MEN dokumenteringen av lkm ej slut… När man samlat ihop sina data från Fas III skickar man in en New drug application. En ansökan om att få marknadsföra sitt preparat. Denna process kan ta upp till 3 år innan lkm kommer ut på marknaden.

FAS IV Fortsatta jämförande studier > 10 000 patienter Syfte: Att i långtidsuppföljning av stora material ffa fastställa biverkningar Här kan man även fånga upp mindre vanliga biverkningar

Forskningsprocessen 10-15 år idé substans tas fram Fas I Fas II Fas III Fas IV Den samlade kunskapen växer successivt genom de olika faserna. Når sannolikt aldrig 100% kunskap om ett lkm utan validering fortgår hela plkm livstid. För nya indikationer, ny dosering, ny beredning gå tillbaka till fas II Investigational New Drug (IND) Registreringsansökan

Vad vet vi…? Har prövats av 2000- 4000 selekterade individer under 3-6 mån, kanske 100 under 1 år Påverkar hur patienten mår eller en biologisk markör för risk Vanliga subjektiva biverkningar kända Vad vet vi om ett nytt lkm då det registreras?

Vad vet vi inte!? Långtidseffekter Ovanliga biverkningar Effekt på foster Effekt på barn som ammas Effekt vid överdosering mm Hur god effekten är vid ”normalt” användande

Att planera en klinisk läkemedelsprövning Nu ska jag prata lite mer om vad man måste tänka på när man vill genomföra en klinisk prövning

Kliniska prövningar Studieprotokoll I detta skriver man ned ALLT som har med studien att göra. Syfte Design Metoder Statistik Organisation Ger bakgrund till studien Fungerar som instruktionsbok för studien Allt man måste veta samlar man i ett studieprotokoll. Detta skall följas slaviskt och det är därför otroligt viktigt att man noga tänker igenom hur man formulerar sig och vad man väljer att ta upp i protokollet. Utifrån detta styr monitorerna sina kontroller mm. Här står hur patienter skall rekryteras vilken studiedesign man skall använda sig av mm mm

Myndigheter Läkemedelsverket Forskningsetiska kommittén Tar tillvara patienternas rättigheter Patientinformation Risk för patienten Patientens integritet Om allt godkänt klart att genomföra studien! Myndigheter som man kommer i kontakt med FEK består av professorer, lekmen mfl

GCP- Good Clinical Practice Läkemedelsverket kräver att prövningen skall genomföras med GCP Kvalitetssymbol för klinisk läkemedelsforskning ”…syftar till att tillvarata patienters, prövares, sponsorers och samhällets intressen och garantera att alla studier är tillfredställande planerade och genomförda” Ett regelverk för hur prövningar skall genomföras. Har sitt ursprung i USA där deras motsv till LKMverket, FDA (food and drug administration). Har till uppgift att ökar säkerheten och kvaliten i studierna, skydd mot fusk, att garantera pat.säkerheten och att resultaten är pålitliga och fullständiga. FDA gör 200-250 inspektioner /år. Oftast är det i patientinformationen som man brister.

GCP- Good Clinical Practice Gäller alla steg i den kliniska processen planering ansökan genomförande databearbetning rapportering arkivering Audits

Kliniska prövningar Klar målsättning Definierat patientmaterial Kontrollgrupp Design- studieupplägg Effekt- och biverkningsregistrering Statistisk bearbetning av resultaten = KONTROLLERAD LKMPRÖVNING! Vad är det då som måste vara klart innan man får börja?

Målsättning Primärt mål Sekundära mål Definierad innan studien startar Får ej ändras under studiens gång Skall ligga till grund för hela planeringen Medicinskt och etiskt motiverad Väl genomtänkt Begränsad Klart uttryckt Sekundära mål Exv att utvärdera nytt mätinstrument, hälsoekonomi, livskvalitet mm Nytta för patienten Minska risk för framtida komplikationer- ex hypertonibeh Förlänga livet De sekundära målen får ej störa det primära

Patienter Vilka vill vi ha med? Hur ska dessa rekryteras? Inklusions- och exklusionskriterier Hur ska dessa rekryteras? Annons, på mottagning etc? Hur många behövs? Rita gubbar på tavlan 4 exakt lika, 4 helt olika- representativt urval? Ålder, kön Inkl: diagnos, viss tids sjukdom, dagligt liv hindras mm Exkl: annan sjukdom, viss ålder, missbruk mm mm Hur många behövs för att vi ska kunna mäta och se den effekt som vi är ute efter? Statistik- hur mång för att påvisa en skillnad?

Patienter Extern och intern validitet A B POPULATION Patienturval Extern Validitet Patienturval Intern validitet avser hur väl en studie mäter det den är tänkt att mäta. Ju högre den interna validiteten är, desto större chans är det alltså att studieresultaten motsvarar .verkligheten. Validitet- att man mäter det man vill mäta och ingenting annat. Extern vaiditet- Resultatet skall vara representativt för grupp utanför prövningen Exv agerar försökpersonerna annorlunda för att de vet att de är med i en lkmprövning? A B Intern Validitet

TV- kampanj, annons i tidningen, telefonintervjuer mm mm Rekrytering Hur får man då tag på folk till sin studie? TV- kampanj, annons i tidningen, telefonintervjuer mm mm

Kontrollgrupp Vilken behandling? Etablerade läkemedel Jämförelsedrogens terapeutiska effekt måste vara dokumenterad Placebo (”Jag vill behaga”) Bör användas i de fall effekten av tillgängliga lkm är tveksam Kan med fördel användas i prövningar där man är hänvisad till subjektiva effektvariabler Kan vara etiskt oförsvarbart för vissa sjukdomar då bra behandling finns att tillgå Ingen behandling alls Fördel med placebo är att man behöver färre patienter, man kan separera lkmeffekter från effekter som ej har med substans att göra En anckdel är att rekryteringen av patienter kan bli svårare då pat gärna vill veta att de får RIKTIG behandling.

Alla behandlingar har placeboeffekter – inte bara läkemedel!

Studieplan Studietyp: Crossover Parallella grupper A B A B Placebo Wash-out- man tar inget lkm Run-in- baseline innan behandlstart + Pat sin egen kontroll + mindre patantal krävs -Ej lämpligt för svängande sjukdomsförlopp -Carryovereffekter Parallela grupper: + enkalre statistiska förutsättningar -Kräver fler patienter -Variationer mellan individer gör det viktigt att balansera grupperna Placebo

Studieplan Hur dela in patienter i grupper? Randomisering Slumpen avgör Stratifiering Man ser till att faktorer man anser vara viktiga ( ålder, kön mm) fördelar sig jämt i grupperna

Studieplan Maskering eller öppen? Öppen Ingen maskering Enkelblind Läkare eller patient ovetande Dubbelblind Läkare och patient ovetande Trippelblind Läkare, pat., och utvärderare ovetande

Studieplan Testpreparat vid dubbel-och trippelblind studie: Absolut lika i: Form Storlek Färg Ytstruktur Vikt Relativt lika i: Smak och lukt

Design- Studieupplägg Compliance – Medicineringsföljsamhet Påverkas av: Ant lkm som skall tas Hur ofta lkm skall tas Motivation Rädsla för biverkningar Förtroende för läkaren Vad påverkar compliance: Kontrollåtgärder: ex tabletträkning, datachip i locket

Effekt och biverkningsregistrering Effektregistrering relevanta effektvariabler subjektiv Objektiv Biverkningsregistrering standardiserade frågeformulär öppen utfrågning spontanrapportering Relevanta variabler; att inte kolla hårtillväxt vid hjärtflimmer exv Subjektiva effektvariabler: Smärtstudier exv Objektiva: Blodtrycksstudier exv Kan ibland vara svårt att veta vad man bör mäta, exv vid hjärtsvikt: Upplevda besvär, prestationsförmåga, blodcirkulation??? standardiserade frågeformulär-god uppfattning men långa och krångliga öppen utfrågning-risk för styrda frågor Spontanrapportering-risk för underrapportering

Biverkningsregistrering Adverse events Oväntade händelser under behandling Illamående, cykelolycka mm Serious adverse events Död Livshotande Sjukhusvistelse Handikapp Födelsedefekt eller missfall Biverkan kallas det när det finns en bevisad koppling till lkm

Registrerade läkemedelseffekterna? Det prövade läkemedlet ( dosering mm) Andra läkemedel som patienten tagit på eget initiativ Dålig ”compliance” De valda effektvariablerna De använda registreringsmetoderna Vilka faktorer kan ha påverkat de registrerade läkemedelseffekterna?

Registrerade läkemedelseffekterna? Felaktigheter av typ läs- mät-och skrivfel Varierande undersökningsbetingelser Förutfattade meningar (bias) hos läkare eller patient (”man ser det man vill se”) Information till patienten om prövningen Läkare - patient - kontakten Vilka faktorer kan ha påverkat de registrerade läkemedelseffekterna?

Multicenterstudier Studier på flera sjukhus/center samtidigt Många patienter på kort tid Representativt urval av patienter Samarbete Ökat krav på standardisering Ökad administration Dyrt

Att läsa en klinisk prövningsartikel

Att läsa en klinisk prövningsartikel Sammanfattningen Författarna – objektiva Tydlig definierad frågeställning Har man studerat något som är viktigt för patienten Vad ska man tänka på när man läser en klinisk prövningsartikel? Ta ej publicering i sig som kvalitetsgaranti!

Att läsa en klinisk prövningsartikel Urvalet av patienter Antal patienter Var patientgrupperna lika före behandlingen? Dosering och behandlingstid? Annan samtidig terapi? Resultat även för de patienter som avbrutit studien?

Att läsa en klinisk prövningsartikel Nyttan med behandlingen större än riskerna? Är författarna rimligt självkritiska i tolkningen av egna resultaten? Finns det fler studier som visat liknande resultat?

Kort sammanfattning Kliniska läkemedelsprövningar Fas I- friska frivilliga, Fas II- mindre grupp patienter, Fas III- Större patientgrupper, Fas IV- populationsstudier Hur man planerar en klinisk prövning Ansökningar, GCP, primärt mål mm mm Multicenterstudier Flera olika centra

Kort sammanfattning Vilka faktorer kan påverka den uppmätta effekten av läkemedlet Compliance, felregistrering mm Vad man ska tänka på när man läser en klinisk prövningsartikel. Objektivitet, antal patienter, tydlig frågeställning mm

jessica.bah-rosman@pharm.gu.se Om ni vill kontakta mig så nås jag lättast på denna mailadress! Tack så mkt för i dag!