Läkarprogrammet – Termin 5, Ht 2013 Epidemiologi (II) Läkarprogrammet – Termin 5, Ht 2013 Lars Rylander Avdelningen för arbets- och miljömedicin, Lund E-post: Lars.Rylander@med.lu.se Tel: 046 – 222 1631

Exempel: Sjukdomsmått 1990 2000 2010 Antal astmatiker Kontorister 20 25 30 Djurskötare 10 25 40 PREVALENS Kontorister 5% (20/400) 6.25% (25/400) 7.5% (30/400) Djurskötare 2.5% (10/400) 6.25% (25/400) 10% (40/400) Prevalenskvot 0.5 (2.5/5) 1 (6.25/6.25) 1.33 (10/7.5) KUMULATIV INCIDENS (RISK) Kontorister - 1.3% [5/(400-20)] 1.3% [5/(400-25)] Djurskötare - 3.8% [15/(400-10)] 4.0% [15/(400-25)] Riskkvot - 2.9 (3.8/1.3) 3.0 (4/1.3) INCIDENS Kontorister - 1.3/1000 py 1.3/1000 py 5/(375*10+5*5) 5/(370*10+5*) Djurskötare - 3.9/1000 py 4.1/1000 py 15/(375*10+15*5) 15/(360*10+15*5) Incidenskvot - 3.0 (3.9/1.3) 3.2 (4.1/1.3)

Studiedesign Tvärsnittsnittstudier Kohortstudier Fall-kontrollstudier (Cross-sectional studies) Kohortstudier (Follow-up studies) Fall-kontrollstudier (Case-control studies)

Avser att studera förhållanden Tvärsnittsstudier Avser att studera förhållanden vid en viss tidpunkt.

Tvärsnittsstudie Sambandet mellan monotont arbete inom fiskberedningsindustrin och nack/skulderbesvär [Från Ohlsson et al, Occup Environ Med 1994;51:826-32] Exponerade vs Referenter Ålder Riskkvot (POR) 95% KI < 30 4.2 (1.8-10) 30-44 4.0 (2.0-8.0)  45 1.3 (0.71-2.5) Är det rimligt att äldre har mindre risk? Om inte, hur kan resultaten förklaras?

Tvärsnittsstudier Risken att få ett barn med spina bifida (ryggraden inte är samman- vuxen) hos rökande mödrar jämfört med icke rökande mödrar. [Från Källén K, Am J Epidemiol 1998;147:1103-11] Riskkvot (OR) 95% KI Icke rökare 1.00 - < 10 cig/dag 0.79 (0.63-1.00)  10 cig/dag 0.66 (0.49-0.90) => Rökning en skyddande effekt?

Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (I) Tvärsnittsstudier Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (I) CB-153 p,p’-DDE Andel med diabetes (%) (Från Rylander m fl 2005) CB-153 och p,p’-DDE är markörer för långlivade klororganiska miljögifter (sk POPs) Fiskarhustrur är av intresse eftersom en viktig källa för exponering är fet fisk från Östersjön.

Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (II) Tvärsnittsstudier Typ 2 diabetes hos fiskarhustrur (II) Diabetes (%) CB-153 p,p’-DDE Från Rignell-Hydbom et al 2007 Kausalitet?

POP* och typ 2 diabetes - Studier bland fiskarfamiljer Samband!! - Kausalitet?? a) ↑ POP nivåer Typ 2 diabetes b) ↑ POP nivåer Typ 2 diabetes *POP = Persistent Organochlorine Pollutants, t ex PCB, DDT, Dioxin, …

Tvärsnittsstudier Sammanfattning: - Snabbt/enkelt! - Selektion? - Kausalitet/tolkning?

Kohortstudier (Follow-up studies) Kohort: Syfte: grupp med någon gemensam egenskap (ex födelseår, rökare, yrke, vegetarianer, …) Syfte: mäta och vanligtvis jämföra incidensen i flera kohorter

Kohortstudier Population tid (alla friska) Oexponerade/ Oexponerade/ Lågt exponerade Oexponerade/ Lågt exponerade SJUKA Högexponerade Högexponerade tid

Kohortstudier Prospektiv Kohort Kohort Retrospektiv tid (historisk) Fall registreras (död/sjukdom) Kohort Fall registreras (död/sjukdom) Kohort tid Nutid

Kohortstudier Exempel: POP och Typ 2 diabetes WHILA-kohorten (=Women Health In Lund Area) Kvinnor i Lundaregionen Ålder 50-59 år 1995-2000 Intervjuade Blodprov ~7000 kvinnor *POP = Persistent Organochlorine Pollutants, t ex PCB, DDT, Dioxin, …

Exempel: POP och typ 2 diabetes diabetes vid baseline) Kohortstudier Exempel: POP och typ 2 diabetes Population: WHILA (dvs de utan typ 2 diabetes vid baseline) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Typ 2 diabetes Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer tid

Kohortstudier Att tänka på: 1. Vem ska inkluderas i kohorten? 2. Tidpunkt för inträde/utträde ur kohorten. 3. Uppföljning a. vitalstatus b. tidpunkt för fall c. eventuell annan information 4. Kodning av fall 5. Speciella jämförelsegrupper

Kohortstudier - Vanlig sjukdom - Ovanlig exponering Vad gör man om: - ovanlig sjukdom - exponeringsinformation dyrt/tidskrävande ?

Kohortstudier Exempel: POP och typ 2 diabetes tid Population: Kostnad: WHILA (dvs de utan typ 2 diabetes vid baseline) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Låga POP-nivåer (PCB, DDE) Typ 2 diabetes Höga POP-nivåer Höga POP-nivåer Kostnad: Varje analys kostar ca 1000 kr 7000 individer => DYRT !!! tid

Fall-kontrollstudier Population FALL: De individer som fått den sjukdom vi studerar. KONTROLLER: De individer som inte fått den sjukdom vi studerar. Vår uppgift är att ta reda på exponerings- fördelningen hos fallen och kontrollerna. (Exponering kan t ex vara medicinering, kost, behandling, miljögifter,…) Kontroller FALL

Fall-kontrollstudie Samband mellan långlivade miljögifter (POP) och risken att utveckla typ 2 diabetes Fall-kontrollstudie inom WHILA-kohorten (Women’s Health In Lund Area) Fall: Kvinnor inom WHILA-kohorten som utvecklat typ 2 diabetes Kontroller: Kvinnor inom WHILA-kohorten som INTE utvecklat typ 2 diabetes POP analyseras i sparade blodprov

Fall-kontrollstudier Population = WHILA-kohorten FALL: De kvinnor i WHILA-kohorten som fått diagnosen typ 2 diabetes efter baseline-undersökningen. KONTROLLER: Kvinnor från WHILA-kohorten som inte fått diagnosen typ 2 diabetes. VÅR UPPGIFT: Ta reda på exponerings- fördelningen hos fallen och kontrollerna. Med andra ord: Skiljer sig andelen högexponerade hos fallen jämfört med kontrollerna? Kontroller FALL

Fall-kontrollstudie RESULTAT - Totalt hade vi 371 fall och lika många kontroller Om vi inkluderade alla i analysen såg vi inget samband mellan exponering och risken att utveckla typ 2 diabetes. Men om vi endast såg på de ”seten” där fallen fick sin diabetes ≥7 år efter baseline- undersökningen visade det sig att de kvinnor med de högsta nivåerna av p,p’-DDE hade ca 5 gånger ökad risk att utveckla typ 2 diabetes jämfört med de med lägre p,p’-DDE- nivåer. Rignell-Hydbom et al. PLoS One 2009 Oct 19;4(10):e7503 Kontroller FALL

Hur skattar man den relativa risken i fall-kontrollstudier?

ODDS E+ E- D+ 100 10 D- 50 Sannolikhet för händelse genom sannolikhet för ej händelse E+ E- D+ 100 10 D- 50 Oddset att vara sjuk (D+) givet att man är exponerad (E+): (100/150) / (50/150) = 100/50 = 2 givet att man är oexponerad (E-) (10/110) / (100/110) = 10/100 = 0.1

Oddskvot (Odds Ratio, OR) Man kan få ett relativt riskmått genom att beräkna kvoten mellan två odds Denna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR) Om oddset för (S+|E+) är 2 och oddset för (S+|E-) är 0.1 blir oddskvoten 2/0.1=20 Detta tolkas som att exponerade (E+) har 20 gånger så stor risk att vara sjuka som oexponerade (E-)

Fall-kontrollstudie – Beräkning av OR (exempel) POP Låg Medel Hög Fall = kvinnor som utvecklat typ 2 diabetes 50 100 150 Kontroller = kvinnor som INTE utvecklat typ 2 diabetes Beräkna oddkvoterna för ”Medel” jämfört med ”Låg” ”Hög” jämfört med ”Låg” Tolka resultaten!

Statistisk osäkerhet – Felkällor Tillfälliga fel Minskar om stickprovet görs större Statistisk osäkerhet – stickprovsfel Felets storlek avspeglas i konfidensintervallets bredd. Större osäkerhet i fall-kontroll än i kohortstudier. Systematiska fel Snedvridning av resultat (bias) Minskar ej med ökande stickprovsstorlek Avspeglas ej i konfidensintervallets bredd

Tillfälliga fel Fel av slumpmässig natur och som är oberoende av exponeringsstatus, sjukdomsstatus (non-differential) Mätfel, fel svar Felklassificering av exponering/kohorttillhörighet Diagnos ej registrerad eller felaktig Tenderar oftast att försvaga sambandet mellan exponering och utfall

Systematiska fel Fel som är beroende av exponeringsstatus och/eller sjukdomsstatus (differential) Selektionsfel - Vem väljer att deltaga? - Vem deltar men hoppar över vissa frågor? Informationsfel - selektiv ihågkommelse - olika insamlingsmetoder Confounding (störfaktorer/förväxlingseffekter) Kan försvaga såväl som förstärka sambandet mellan exponering och utfall

Tre centrala begrepp Formulering av hypoteser Konfidensintervall p-värden

Formulering av hypoteser Nollhypotes (H0) ’konservativt formulerad’ Ingen skillnad mellan grupperna Ingen effekt av behandlingen Ingen förändring över tiden etc. H0 prövas (testas) mot alternativhypotes (H1) Vanligen formulerad som nollhypotesens motsats (dubbelsidigt test)

Konfidensintervall (KI) Ett intervall som med en fastställd säkerhet (ex. 95%) täcker det ”sanna” värdet Konfidensintervallets bredd speglar osäkerheten i undersökningsresultatet

Ex. 95% konfidensgrad Det ”sanna” värdet Vi kan förvänta oss att 95% av intervallen täcker det sanna värdet Täcker Täcker inte

P-värde (p=probability) P-värdet = Sannolikheten att erhålla ett minst lika extremt resultat som vi erhållit i undersökningen om nollhypotesen är sann.

Felaktig slutsats (typ II) Utfall och verklighet Verklighet H0 sann H1 sann H0 förkastas ej OK Felaktig slutsats (typ II) H0 förkastas Felaktig slutsats (typ I) Utfall

Diskutera med bänkgrannen… Konfidensintervall kring genomsnittlig effekt samt p-värden för nollhypotesen "Ingen effekt" i fem olika undersökningar A - E. Kombinera ihop rätt undersökning (A-E) med rätt påstående (1-5): 1. Behandlingseffekt kan ej påvisas men kan inte heller uteslutas 2. Klinisk betydelsefull effekt antyds men är statistiskt osäker 3. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, osäkert om effekten är klinisk betydelsefull 4. Klinisk betydelsefull effekt som är statistiskt säkerställd 5. Behandlingseffekt statistiskt säkerställd, klinisk betydelsefull effekt kan uteslutas

Sammanfattning P-värde: Konfidensintervall: Sannolikheten att erhålla ett lika extremt eller extremare resultat än det vi erhållit Konfidensintervall: Ett 95% konfidensintervall täcker med 95% säkerhet det ”sanna” värdet Varför behövs konfidensintervall? Vad tillför det jämfört med ett p-värde?