Nya kapitel 1 och 7 i EU GMP: Läkemedelsverkets tolkningar och förväntningar Kai-Uwe Riedel, Läkemedelsinspektör Inspektionsenheten Inspektion av Industri och Sjukvård SARQA Årsmöte 2013-03-07

Ändringar i EU GMP kapitel 1 och 7 Gäller från 2013-01-31 Kap 1, del ”Quality Assurance”: Anpassning till ICH Q10 tripartite guideline: beskriver ett kvalitetsledningssystem, ICH Q10 + GMP. ”Pharmaceutical Quality System” motsvarar ”Pharmaceutical quality assurance system” i artikel 6 direktiv 2003/94/EC och 91/412/EEC. Utökning av omfattningen av kapitel 7: gäller alla GMP relaterade utkontrakterade aktiviter Påbörjad anpassning till EU direktiv 2011/62/EU

Ledningens ansvar tillagt Kapitel 1 Principle: Ändring: The Holder of a Manufacturing Authorisation must manufacture medicinal products as to ensure that they are fit for their intended use,comply with the requirements of the Marketing Authorisation or Clinical Trial Authorisation……The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment by staff in many different departments and at all levels within the company, by the company´s suppliers and by its distributors. Kommentar: Clinical Trial Authorisation tillagt: kvalitetsledningssystem ska finnas även för tillverkare som tillverkar kliniska prövningsläkemedel Ledningens ansvar tillagt Leverantörer och distributörer är en del av kvalitetssystemet

Kapitel 1 Fortsättning Principle: Ändring: To achieve this quality objective reliable there must be a comprehensively designed and correctly implemented Pharmaceutical Quality System (PQS) incorporating Good Manufacturing Practice (GMP) and Quality Risk Management. It should be fully documented and its effectiveness monitored. Kommentar: Kvalitetssystem + GMP + Riskhantering Uppföljning av systemets effektivitet

Kap 1.2 Kvalitetssystemets design Kommentar: Kapitel 1 Kap 1.2 Kvalitetssystemets design Nyhet: 1.2 GMP applies to the lifecycle stages from the manufacture of investigational products, technology transfer, commercial manufacturing through to product discontinuation. However the PQS can extend to the pharmaceutical development lifecycle stage as described in ICH Q10, which while optional, should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities…. Kommentar: Rekommendation att följa ICH Q10 Länk mellan utveckling och produktion: kunskapshantering Krav på ständiga förbättringar nämns

Kapitel 1 Kap 1.3: Kvalitetssystemets design Nyhet: 1.3 The size and the complexity of the company´s activities should be taken into consideration when developing a new PQS…..While some aspects of the system can be company-wide and others site-specific, the effectiveness of the system is normally demonstrated at the site level Kommentar: PQS ska vara anpassad till företagets storlek och verksamhet Uppföljning av kvalitetssytemets effektivitet ska finnas på anläggningsnivå

Kapitel 1 Kap. 1.4: Ständiga förbättringar och kunskapshantering Nyhet: Product realisation is achieved by designing, planning, implementing, maintaining and continuously improving a system that allows the consistent delivery of products with appropriate quality attributes; Product and process knowledge is managed throughout all lifecycle stages; Kommentar: Det behövs en beskrivning av implementering, underhåll och ständig förbättring av kvalitetssystemet, se även kap. 1.7. Kunskapshantering ska beskrivas, t.ex.: Kunskapsarkivering Kunskapsöverföring Tillgång till kunskap Rätt nivå på PQR

Kap. 1.4: Leverantörskontroll Kapitel 1 Kap. 1.4: Leverantörskontroll Nyhet: (vi) Arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting materials, the selection and monitoring of suppliers and for verifying that each delivery is from the approved supply chain; (vii) Processes are in place to assure the management of outsourced activities Kommentar: PQS omfattar val, utvärdering och kontroll av leverantörer Verifiering på leveransnivå PQS omfattar hantering av utkontrakterade tjänster

Kap. 1.4: Process- och produktövervakning Kapitel 1 Kap. 1.4: Process- och produktövervakning Nyhet: (viii) A state of control is established and maintained by developing and using effective monitoring and control systems for process performance and product quality Kommentar: Processprestanda och produktkvalitet ska övervakas/kontrolleras. Kräver utveckling av kontrollsystem med meningsfulla mätmetoder/kontrollrutiner. T. ex. PQR, återkommande re-valideringar, kontinuerlig trendning av t. ex. analysresultat/processkapabilitet

Kapitel 1 Kap. 1.4 Process- och produktövervakning : Nyhet : (ix) The results of product and processes monitoring are taken into account in batch release, in the investigation of deviations, and, with a view to taking preventive action to avoid potential deviations occuring in the future Kommentar Resultat av process- och produktövervakningen ska beaktas (normalläget måste vara känt) för att frisläppa produkt och att utreda avvikelser. Dessa måste då vara tillgängliga för QA och vara tillräckligt aktuella. Process- och produkt-monitoreringen ska användas i förebyggande syfte

Kapitel 1 Kap. 1.4 Ständiga förbättringar: Nyhet: (xii) Continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of processes and product knowledge Kommentar: Krav på ständiga förbättringar Baseras på kunskap Kunskapsnivån förändras (ökar) med tiden

Kap. 1.4 Ändringshantering: Kommentar: Kapitel 1 Kap. 1.4 Ändringshantering: Nyhet: (xiii) Arrangements are in place for the prospective evaluation of planned changes and their approval prior to implementation taking into account regulatory notification and approval where required; (xiv) After implementation of any change, an evaluation is undertaken to confirm the quality objectives were achieved and that there was no unintended deleterious impact on product quality Kommentar: Riskanalys och riskbedömning är en del av ändringshanteringen innan ändringar införs Effekten av samtliga ändringar (planerade och oplanerade) ska utvärderas, rutiner behövs Både riskhanteringen och utvärderingen ska dokumenteras

Kap. 1.4 Avvikelsehantering: Kommentar: Kapitel 1 Kap. 1.4 Avvikelsehantering: Nyhet: (xv) An appropriate level of root cause analysis should be applied during the investigation of deviations, suspected product defects and other problems. This can be determined using Quality Risk Management (QRM) principles. In cases where the true root causes(s) of the issue cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to adressing those. Where human error is suspected or identified as the cause, this should be justified having taken care to ensure that process, procedural or systembased errors or problems have not been overlooked, if present. Appropriate corrective actions and/or preventive actions (CAPAs) should be identified and taken in response to investigations. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed, in line with QRM principles. Kommentar: Nivån på avvikelseutredningar ska vara riskbaserad Avvikelseorsaker ska åtgärdas, det gäller även troliga orsaker Vid mänskliga fel som avvikelseorsak behövs en förklaring varför orsaken inte kan vara någonting annat än mänskliga fel CAPA effekt ska mätas och utvärderas.

Kap. 1.5 Ledningens ansvar: Kommentar: Kapitel 1 Kap. 1.5 Ledningens ansvar: Nyhet: Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective PQS is in place, adequately resourced and, that roles, responsibilities and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organisation. Senior Management´s leadership and active participation in the PQS is essential. This leadership should ensure the support and commitment of staff at all levels and sites within the organisation to the PQS. Kommentar: Ledningen äger kvalitetssystemet och ska leda även i kvalitetsfrågor samt aktivt delta i kvalitetsfrågor. Det ska finnas rutiner för hur kvalitetsproblem eskaleras till ledningen. Ledningen ska vara involverad i utvecklingen och utvärderingen av kvalitetssystemet.

Kapitel 1 Kap. 1.6 Ledningens genomgång: Nyhet: There should be periodic management review, with the involvement of senior management, of the operation of the PQS to identify opportunities for continual improvement of products, processes and the system itself. Kommentar: Ledningens regelbundna genomgång av kvalitetssystemet är ett krav Ledningens genomgång ska leda till förbättringar av produkter, processer och själva kvalitetssystemet Styrande och redovisande dokument för Ledningens genomgång ska finnas

Kapitel 1 Kap. 1.7: Kvalitetsmanualen beskriver PQS inkl ledningens ansvar Nyhet: The PQS should be defined and documented. A Quality Manual or equivalent documentation should be established and should contain a description of the quality management system including management responsibilities. Kommentar Kvalitetsmanualen är en del av företagets dokumentsystem Kvalitetsmanualen ska vara separerat från SMF Bra beskrivning av kvalitetsmanualer i ICH Q10

Ändringar i kapitel 1 Mindre ändringar i den ”klassiska” GMP-delen: Hänvisningar till annex 16 och 19 i relevanta avsnitt API som används i tillverkningen ska vara i compliance med MA och Clinical Trial Authorisation PQR ska innehålla en utvärdering av spårbarheten i leveranskedjan för API

Sammanfattning kapitel 1 Ändringar: Ledningens ansvar Riskhantering Krav på ständiga förbättringar Processövervakning och återföring Kunskapshantering Ändringshantering Avvikelsehantering, grundorsaksanalys och CAPA Leverantörshantering Utöver en beskrivning av kvalitetssystemet i kvalitetsmanualen krävs anpassade arbetssätt (rutiner, metoder, ansvarsbeskrivningar, redovisande dokument…osv.)

Kapitel 7 Principle: Ändring: Any activity covered by the GMP guide that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality…..The Quality Management System of the Contract Giver must clearly state the way that the Qualified Person certifying each batch of product for release exercises his full responsibility……. Kommentar: Kap. 7 gäller inte bara kontraktstillverkning och –analys, utan alla utkontrakterade GMP reglerade aktiviteter som nämns i EU-GMP, t ex även underhåll, rengöring… Lista dessa i SMF i enlighet med part III (SMF 2.3)! Lista på godkända leverantörer Kontraktsgivarens kvalitetsledningssystem beskriver hur QP kan certifiera batcher, även om det är kontraktstagarens QP som certifierar, se även 7.4

Kapitel 7 Kap. 7.4 (fd 7.3): Kontroll och översyn av utkontrakterade aktiviteter Ändring: The PQS of the Contract Giver should include the control and review of any outsourced activities. The Contract Giver is ultimately responsible to ensure processes are in place to assure the control of outsourced activities. These processes should incorporate quality risk management principles and notably include: Kommentar: Kontroll och översyn av leverantörer är en del av kontraktsgivarens PQS. Kontrollen ska vara riskbaserad. Se även kap. 1.4 (vi och vii), det ska finnas processer (rutiner, riskbedömningar osv.) för leverantörsutvärdering och övervakning.

Kapitel 7 Kap. 7.5 (fd 7.3): Kontroll och översyn av utkontrakterade aktiviteter Ändring: Prior to outsourcing activities, the Contract Giver is responsible for assessing the legality, suitability and the competence of the Contract Acceptor to carry out successfully the outsourced activities…… Kommentar: Leverantörens GMP compliance måste godkännas innan man kontrakterar ut en aktivitet. Leverantörsutvärderingen baseras i regel på en audit. Inte bara kompetens utan även lämplighet och compliance ska utvärderas.

Kap. 7.6 (fd 7.4): kunskapsöverföring Kapitel 7 Kap. 7.6 (fd 7.4): kunskapsöverföring Ändring: The Contract Giver should provide the Contract Acceptor with all the information and knowledge necessary to carry out the contracted operations correctly in accordance with regulatory force, and the Marketing Authorisation for the product concerned. The Contract Giver should ensure that the Contract Acceptor is fully aware of any problems associated with the product or the work which might pose a hazard to his premises, equipment, personnel, other materials or other products. Kommentar: Det krävs mer än bara överlämnande av specifikationer och tillverkningsmetoder. Kontraktsgivaren ska dela med sig produkt- och processkunskap. Se även Principle: Misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality should be avoided Kontraktstagaren måste ha tillgång till all relevant dokumentation som ligger till grund för marknadsföringstillståndet

Kap. 7.7 Leverantörsöversyn Kapitel 7 Kap. 7.7 Leverantörsöversyn Nyhet: The Contract Giver should monitor and review the performance of the Contract Acceptor and the identification and implementation of any needed improvement. Kommentar: I enlighet med kap. 1. Övervakning och översyn av leverantörens prestanda, och av förbättringar som kontraktstagaren genomför. Hur det görs ska beskrivas i kontraktsgivarens PQS. Gemensam PQR utvärdering enligt kap. 1.11 kan vara en del av detta arbete. Dokumenterad utvärdering behövs.

Kap. 7.8 (fd 7.5) Compliance med GMP och MA Ändring: Kapitel 7 Kap. 7.8 (fd 7.5) Compliance med GMP och MA Ändring: The Contract Giver should be responsible for reviewing and assessing the records and the results related to the outsourced activities. He should also ensure, either by himself, or based on the confirmation of the Contract Acceptor´s Qualified Person, that all products and materials delivered to him by the Contract Acceptor have been processed in accordance with GMP and the marketing authorisation. Kommentar: Records är inte bara GMP certifikat utan också t. ex.: PQR (Kap. 1.11!) Master batch records Batch records Valideringsrapporter… Om kontraktstagarens QP ska intyga att produkt har tillverkats i enlighet med MA måste kontraktstagaren ha tillgång till all relevant dokumentation som ligger till grund för marknadsföringstillståndet (inte bara specifikationer).

Kapitel 7 Kap. 7.11 (fd 7.8): Subkontraktering Ändring: …..Arrangements made between the Contract Acceptor and any third party should ensure that information and knowledge, including those from assessments of the suitability of the third party, are made available in the same way as between the original Contract Giver and Contract Acceptor. Kommentar: Kunskapsöverföring från kontraktsgivare till tredje part Kontraktsgivaren ska ha tillgång till kontraktstagarens leverantörsutvärdering

Kapitel 7 Kap. 7.12 (fd 7.9): Ändringshantering Ändring: The Contract Acceptor should not make unauthorized changes, outside the terms of the Contract, which may adversely affect the quality of the outsourced activities for the Contract Giver. Kommentar: Kontraktsgivaren ska godkänna ändringar hos kontraktstagaren. Kontraktstagarens ändringshanteringsrutiner borde granskas i detalj av kontraktsgivaren. Gäller också ändringar inom områden som inte omfattas av avtalet men som indirekt kan påverka kontraktsgivarens produkt.

Kapitel 7 Kap. 7.13 (fd 7.15): Myndighetsinspektioner Ändring: The Contract Acceptor should understand that outsourced activities, including contract analysis, may be subject to inspection by the competent authorities. Kommentar: Myndighetsinspektion inte längre begränsad till kontraktsanalys.

Kapitel 7 Kap. 7.15 (fd 7.12): Avtalet Ändring: The Contract should describe clearly who undertakes each step of the outsourced activity, e.g. knowledge management, technology transfer, supply chain, subcontracting, quality and purchasing of materials, testing and releasing materials, undertaking production and quality controls (including in-process controls, sampling and analysis). Kommentar: Undertake: åtaga, ta på sig, företa Vem åtar sig ansvar för genomförandet/vem utför? Tidigare bara ansvarsfördelning. Kunskapshantering, leveranskedja, subkontraktering tillagt för att undvika ansvarsluckor i leveranskedjan. Kräver kanske översyn av befintliga avtal.

Kapitel 7 Kap. 7.16 (fd 7.13): Dokument och referensprover Ändring: …..Any records relevant to assessing the quality of a product in the event of complaints or a suspected defect or to investigating in the case of a suspected falsified product must be accessible and specified in the relevant procedures of the Contract Giver. Kommentar: Anpassning till EU direktiv 2011/62/EU Uppdatering av reklamations-/indragningsrutiner

Ändringar i kapitel 7 Kap. 7.17 (fd 7.14): Audit av kontraktstagare Ändring: The Contract should permit the Contract Giver to audit outsourced activities, performed by the Contract Acceptor or his mutually agreed subcontractors. Kommentar: Audit, inte besök. Kan kräva avtalsuppdateringar.

Sammanfattning kapitel 7 Ändringar: Alla utkontrakterade GMP reglerade aktiviteter Kunskapshantering: kontraktsgivarens ansvar Ändringshantering Det kan krävas uppdaterade avtal, nya avtal, uppdaterade kvalitetsmanualer, rutiner, leverantörsbedömningar….