Update om läkemedel för behandling vid typ 2 diabetes Mats Eliasson Länsdiabetesdag 15 april 2008

Sulfonureider Verkar genom att stimulera insulinsekretionen. Glibeklamid ges en gång per dygn en halvtimme före frukost Ge initialt låg dos, 1,75 mg glibenklamid. Öka sedan långsamt vid behov men endast upp till 3,5 mg. Biverkningar –hypoglykemi, speciellt vid nedsatt njurfunktion och åldrad patient, samt viktökning Sänker Hba1c cirka 1 procent Systematic review: Comparative effectivness and safety of oral medications for type 2 diabetes. Ann Intern Med 2007;147:386

Förebygg SU-hypoglykemi Reducera dosen hos äldre och vid sjukdom Följ Hba1c regelbundet hos alla med läkemedelsbehandling mot diabetes och överväg att utsätta SU vid god glukoskontroll Enstaka plasmaglukos är inte adekvat

Metformin Ökar leverns insulinkänslighet Sänker Hba1c cirka 1 procent Metformin skall alltid insättas i låg dos; 500 mg x 1 i en vecka, x 2 i en vecka osv, upp till cirka 3 gram/dygn Biverkningar: Vanligast är GI-biverkningar. Minskar om metformin ges till maten. Allvarligast är laktatacidos som är livshotande. Risken för laktatacidos är ökad vid akut eller kroniskt nedsatt njurfunktion, leverinsufficiens, etylmissbruk, manifest hjärtsvikt eller hög ålder (>75 år). Behandling inleds endast vid nära ”normalt” serumkreatinin som bör kontrolleras regelbundet.

Metformin - kontraindikationer Njursvikt (t ex 135 mol/l för män, 110 mol/l för kvinnor) Akuta tillstånd som kan tänkas påverka njurfunktionen diarré, kräkningar, feber, svåra infektioner och/eller hypoxi Akuta eller kroniska sjukdomar som kan orsaka vävnadshypoxi hjärtsvikt, respiratorisk insufficiens Pågående hjärtinfarkt/koronart syndrom, planerad koronarangio Leversvikt, akut alkoholförgiftning

Metformin - risksituationer Intravenös kontraströntgen påverkar njurfunktionen och försämrar eliminationen av metformin. Sätt ut vid kontraströntgen, hydrera vb, följ kreatinin några dagar efter och återinsätt sedan metformin Patienten står kvar på metformin trots hög ålder och sviktande organfunktioner Akut sjukdom med intorkning och njurfunktionspåverkan Farmaka som negativt påverkar njurfunktion. Viktigast NSAID och ACE-hämmare

Rosiglitazon (Avandia, Avandamet) Minskar insulinresistensen (som metformin) Minskar HbA1c cirka 1 %-enhet i monoterapi Likvärdig effekt som glibenklamid Inga data avseende förebyggande av diabeteskomplikationer Ökad risk för hjärtinfarkt (42 %) och hjärtsvikt (100 %) JAMA 2007;298:1189

Rosiglitazon Risk för vätskeretention - vid kombination med SU eller insulin, hos tidigare sviktare och de över 75 år var risken påtagligt ökad Viss minskning av Hb (6-8 g/l) Viktuppgång 4 kg under ett år, vätska och fett Ökad risk för frakturer, ev för maculaödem

Pioglitazon (Actos) Samma effekter och sidoeffekter som rosiglitazon Ingen ökad risk för hjärtinfarkt men för hjärtsvikt (40 %). I metaanalys var summan av död+infarkt+stroke något reducerad JAMA 2007;298:1180

Glitazoner Förslag till indikationer Monoterapi till obesa patienter där metformin är kontraindicerat Otillräcklig metabol kontroll trots maximal monoterapi av SU eller metformin: I kombination med SU och metformin Relativt kontraindicerat vid insulinbehandling eller hjärtsvikt Läkemedelsverket sammanfattar: Effekten måttlig och ej överlägsen SU eller metformin Bevis avseende långtidsnyttan för diabeteskomplikationer är ännu ej tillgängliga ”Tills data från pågående långstidsstudier finns tillgängliga bedöms fortsatt återhållsamhet i förskrivningen av Actos och Avandia motiverad

Alfa-glukosidashämmare (Glucobay) Akarbos hämmar hydrolysen av sammansatta kolhydrater. Detta leder till en fördröjd absorption av kolhydrater i tarmen. Den blodglukossänkande effekten är något lägre än med övriga orala antidiabetika. Ger inte hypoglykemi. Biverkningsmässigt dominerar diarré och flatulens, låg compliance. Dyrt

Glukagonlik peptid 1 (GLP-1) Inkretin – hormon som frisätts från tunntarmen vid måltid; GLP-1 Stimulerar insulinfrisättning, hämmar glukagonsekretion, förlångsammar ventrikeltömning och ger mättnadskänsla Ger sänkning av blodsocker och HbA1c utan risk för hypoglykemi

Nedbrytning av GLP-1 DPP-4 = dipedptidylpeptidas 4 Bryter snabbt ner GLP-1 till inaktiv form

Strategier för GLP-1-baserad terapi GLP-1-receptoraktivering (”GLP-1-analoger”) Subkutana injektioner x 2, före måltid * Exenatid (Byetta) DPP-4-hämning Peroral behandling, en gång dagligen, * Sitagliptin (Januvia) Godkända för kombination med metformin o/e glitazoner Kräver en egen insulinproduktion

Effekter av GLP-analoger - exenatid Sänker HbA1c 1 % -enhet Liten viktminskning (1,4 kg vs placebo, 4,8 kg vs insulin) Tre gånger ökad risk för illamående (57%) eller kräkningar (17%), fördubblad risk för diarre Åtta studier med 3100 patienter, endast en studie varade ett år, övriga 12-30 veckor. Därmed oklara långtidseffekter Amori et al. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194

Effekter av DPP4-hämmare Sitagliptin, vildagliptin Sänker HbA1c 0,7 %, vilket är sämre än andra alternativ. Vildagliptin signifikant sämre än metformin Viktneutralt, mindre viktökning än SU och glitazoner men mer än metformin Ingen ökad risk för illamående eller kräkningar men däremot för ÖLI , UVI och huvudvärk Sexton studier, 4200 patienter, varaktighet 12-52 veckort. Oklara långtidseffekter Amori et al. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194

Sammanfattning Metformin är förstahandsval - för överviktiga patienter har det visats att metformin reducerar kardiovaskulär mortalitet, totalmortalitet och morbiditet. Trappa upp med tillägg av glibenklamid/glipzid Lägg därefter till insulin (och sätt ut SU), pioglitazon eller akarbos Pioglitazon har en liten nisch vid intolerans för metformin och som tillägg när insulin är olämpligt Inkretiner ska inte användas annat än av specialister fn till följd av helt ny behandlingsprincip med få patienter följda under kort tid Genom rationell förskrivning av antidiabetika kan resurser avsättas till den kostnadseffektiva kardiovaskulära preventionen

Ju lägre desto bättre? ACCORD och SANDS 10,000 typ 2-diabetiker, 62 år med 10 års duration, riskfaktorer Randomiserade till ”normalt” HbA1c eller 6-7% i fyra år Dödlighet 1,4% vs 1,1%, NNT 300 Antyder att typ 2-patienter med riskfaktor för hjärtkärlsjukdom inte bör pressas lägre än 6 procent Intensiv behandling av BT (systoliskt 119 mm Hg) och LDL-kolesterol (1,9 mmol/l) hos typ 2-diabetiker minskade inte hjärtkärlsjukdom över fyra år

Nationella riktlinjer för vård av diabetes Första riktlinjerna 1996 Uppdatering 1999 Pågående riktlinjeprojekt 2006-2009

Listan för diabetes innehåller följande områden Hjärta/kärl Diabetesfoten Prevention Nerver Screening och prevention Glukoskontroll Omvårdnad Glukoskontroll/mätning Kost Övervikt Njurar Övriga komplikationer Graviditet Ögon

Nationella riktlinjer för God Vård Ett beslutsstödsdokument –”nationella riktlinjer” Medicinska och hälsoekonomiska faktadokument En ”politikerversion” Populärversioner för patienter/närstående