Bristanemier järn,vitamin B12 folsyra SK Hematologi Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2019-09-30 Bristanemier järn,vitamin B12 folsyra SK-kurs benign hematologi Varberg 2019-09-30 – 10-02 Herman Nilsson-Ehle Sektionen för Hematologi och Koagulation Medicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg © Herman Nilsson-Ehle

Järn B12 och folsyra hänger ihop Järn omfördelas vid B12 – folatbrist ger ökad transferrinmättnad och ferritin sjunkande S-Fe snabbaste hematologiska svaret vid behandling med rätt vitamin Järnbrist vid B12 – folatbrist inte helt ovanligt lägre el t.o.m. normalt MCV ”normala” järnprover Folatmetabolismen är B12-beroende folater från plasma → intracellulärt

MCV kan vara falskt ”normalt” SK Hematologi Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2019-09-30 MCV kan vara falskt ”normalt” normocytär mikrocytär makrocytär RDW ref 11.6-14.8% metodberoende MCV 80 100 mikro + makrocytär = falskt normalt MCV © Herman Nilsson-Ehle

Järnfördelning påverkas av B12 SK Hematologi Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2019-09-30 Järnfördelning påverkas av B12 B12-brist + järnbrist Fördelning av järn Normal B12-brist Depåer ferritin Depåer 20% retikulärt järn Serum S-Fe, S-Fe/TIBC 5% Serum Röda blodkroppar Hb 75% Erytroc ineffektiv erytropoes, intramedullär hemolys och högt LD mindre andel av kroppens totala järn får plats i erytrocyter Befintligt järn måste omfördelas: hög transferrinmättnad, högt ferritin Normal S-Fe/TIBC Normalt Ferritin Normalt MCV ”Normalt järnstatus” vid B12 – brist är onormalt! © Herman Nilsson-Ehle

Vitamin B12 i serum sedan 50-talet radioassays sedan 70-talet S-B12 Svårbedömda referensintervall och kriterier f brist 30 % bundet till TC = holoTc Kan tas upp i celler S-B12 totalkobalamminer 70 % bundet till HC Kan inte tas upp av celler TC = transcobalamin HC = haptocorrin S-holoTC finns som rutinanalys i Gbg

Megaloblaster Mitokondrier Blod DNA Neuropatier Plasma 12% homozygoter DEOXY- URIDYLAT DIHYDRO FOLAT TETRAHYDROFOLAT 5,10-METYLEN 5-METYLTETRA HYDROFOLAT TYMIDYLAT SERIN GLYCIN 5-MTHFR PROTEIN METIONIN SAM SAH METYLERADE PRODUKTER HOMOCYSTEIN METYLMALONYL CoA SUCCINYL CoA adenosylkobalamin metylkobalamin SYNTETAS CYSTATION- BETA-SYNTETAS vitaminB6 FOLSYRA   FOLINSYRA MUTAS Blod DNA Neuropatier Plasma 12% homozygoter f termolabilt 5-MTHFR 30% av enzymaktivitet CYSTEIN

Homocystein och metylmalonsyra B12 – brist Folat- brist Nedsatt GFR B-6-brist Homocystein (Hcy) ↑↑ ↑ Metylmalonsyra (MMA) - Dubbla övre referensgränsen för MMA (motsv c:a 0.72) och Hcy (>30) signifikant efter korrektion för njurfunktion. Uremi ger MMA c:a 0.60. Alla som får farmakologiska doser B12 resp folat sjunker i MMA resp Hcy Inget bevis för att brist förelåg, bara f compliance. (Insulin sänker B-glukos hos alla)

B12 folsyra interaktioner B12 – brist ger högre P-folat B-folat mäts numera inte (metodbrist) Låga P-folater vid B12-brist indikerar folatbrist Höga doser folsyra ger hematologiskt svar på B12-brist men kan förvärra neuropatier Börja alltid med B12 Om det var isolerad folatbrist stiger Hcy

Homozygoti termolabilt 5-MTHFR 10-12% i populationen P-Hcy 30-40 Mindre betydelse i populationer med låg risk för folatbrist Svarar bra på låg dos folsyra-underhåll

Hitta orsaker till B12 - folatbrist Malnutrition ovanlig orsak till grav brist oftast uppenbart, helhetsbilden! Malabsorption måste definieras Atrofisk gastrit – alltid symtomfri bakteriell överväxt, risk f cancer i magsäck autoimmun H Pylori Celiaki – brist kan debutera sent Annan tunntarmsproblematik (inkl parasiter)

Atrofi av magsäckens corpus-del SK Hematologi Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2019-09-30 Atrofi av magsäckens corpus-del Riskfaktorer Hereditet (autoimmun) Helicobacter pylori Prevalens: 16% hos äldre HCl Pepsin IF F gastrin Diagnos: Högt s-gastrin (om antrum är intakt) Lågt s-pepsinogen-I Malabs prot-B12 corpus antrum Magsaft: neutralt pH bakterier Förlust av intrinsic factor karaktäristiskt f perniciosa (sent) Endoskopi bekräftar diagnosen Dysplasi? Villusatrofi? Gastroskopi om ej kontraind! © Herman Nilsson-Ehle

Atrofisk gastrit i corpus Kronisk, läker aldrig ut Oftast asymtomatisk Ökad risk för ventrikelcancer* Ger varierande grad av B12 - malabsorption Ger även nedsatt resorption av peroralt järn Tar lång tid att utveckla Klassisk perniciös anemi är slutstadium Autoimmun gastrit kopplad till Diabetes typ I, tyreoidea, vitiligo, Addison Släktanamnes! *Sipponen, P. Graham, D. Y. Importance of atrophic gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers Scand J Gastroenterol 2007; 42:2-10

B12 – brist behandling med eller utan neuropati Remissionsbehandling 1-2 veckor T. cyanokobalamin 2mg x 2 el Inj hydroxokablamin 1mg x 1 Underhållsbehandling T. cyanokobalamin 0.5-1mg x 1 (Inj hydroxokobalamin 1mg var - var annan mån) obs ev ökande subj behov Injektionsbehandling endast efter tarmresektion eller gravt nedsatt compliance

Behandling med vitamin B12 Kontrollera alltid hematologin enligt ovan Järn mobiliseras Hb och MCV kan förbättras inom referensintervallen Då har vi behandlat en individuell makrocytär anemi.......

Behandling folatbrist Remissionsbehandling 1-2 veckor T Folacin 5mg 2 x 1 Kontroller som vid B12-behandling Underhållsbehandling: behov 0.6 – 0.8 mg/d T Folacin 1mg x1 överdosering av folsyra – (neoplasier….?) Folsyratabl 6-800 g/d (receptfria) Avsluta behandlingen? normaliserad tarm efter glutenfri diet

Fertila kvinnor, NTD och folat Intag minimum 0.4mg/dag Motsvarar ½ kg grönsaker + 3 frukter Förhindra neuralrörsdefekt barnet Folat-status skall vara OK vid konceptionen ?30%? Av alla graviditerer är ”oplanerade” Folsyreberikning leder till minskning av NTD Folsyreberikning av föda i Sverige?? Riskökning för koloncancer kontroversiell Inget stöd i stor norsk studie 2013 (Vollset et al)

Uppföljning B12-folatbehandling i primärvården Prover: Hb MCV järnstatus homocystein vikt årligen Celiaki? Hur länge? till dess tarmludden läkt Atrofisk gastrit, kirurgi (ventrikel el tarm) Livslångt Kontrollgastroskopi? absolut vid tillkommande symtom/järnbrist symtomfri pat………..? Vart 5. år?

https://alfresco. vgregion https://alfresco.vgregion.se/alfresco/service/vgr/storage/node/content/3357/Vitamin%20B12-%20och,%20eller%20folatbrist.pdf?a=false&guest=true 190930

Misstänk B12 - folatbrist Tungsveda, sprickor i mungiporna Makrocytär anemi el pancytopeni normocytos och järnbrist Neurologi parestesier, oklara symtom, demens Infertilitet hos män Hereditet för perniciosa/autoimmun gastrit Andra autoimmuna sjukdomar

Misstänkt B12 o/e folatbrist? Diagnos: kombination av vitaminkonc och relevant metabolit Bevis för brist: kliniskt behandlingssvar hematopoes (järnmobilisering, Hb ↑ ret ↑) (spermieproduktion) neuropatier förbättras Ge 1 vitamin i taget, börja alltid med B12 stötta vid behov med järn Gastoduodenoskopi av alla med B12 – brist biopsier på relevanta nivåer

Gastrin och pepsinogen? PPI ger ↑ S-gastrin Om gastroduodenoskopi är kontraindicerad Förstagrads-släktingar till autoimmun gastrit yngre, fr.a. fertila kvinnor (graviditet/amning) Inför utsättning av B12 om insatt utan etiologi Högt S-gastrin o/e lågt S-pepsinogen el TG-AK+ behåll B12 överväg gastroduodenoskopi Normala Ga-Pep-TGAK Sätt ut B12 och kontrollera Hcy var 6.månad Kan ta 1-5 år innan B12-depåerna är tömda

N2O hämmar metioninsyntetas och förbrukar B12 Hypoxi pga att O2 inte finns i lustgasballongerna Akut psykos, neuropatier B12-brist med megaloblastisk benmärg Lustgasnarkos Neuropatier kan komma sent, efter veckor-månader – utred! Riskgrupper: fr.a. äldre med B12-brist eller låga nivåer Åtgärd: behandla med B12 före narkos

Normal kost RDI 9-15mg Hem-järn i animaliska prod resorberas lite lättare Non-hem-järn grönsaker, t.ex. spenat fullkorn banan persika Järntillskott oorganiskt Hemofer® 10mg (nötkreatur) Sekundär anemi (ACD) Inflammatoriska cytokiner IL-6, IL-1 TNF-α IFN α,β,γ mfl Ger ↑ hepcidin Som ger ↓ ferroportin sämre järntransport till erytropoesen ↓ dietär absorption Även nedsatt EPO-prod obs ev njursvikt

Sekundäranemi Anemia of Chronic Disease SK Hematologi Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2019 Sekundäranemi Anemia of Chronic Disease TM 10% Fe TIBC 30 40 50 60 70 80 90 Mycket vanligt vid Cancer Reumatisk sjukdom mfl Måttlig, ibland mikrocytär anemi S-Fe lågt Ibland lågt Fe/TIBC Låga retikulocyter Järnbrist?? Men sekundäranemi skiljer sig från järnbrist lågt TIBC/transferrin Akutfasreaktanter (SR, CRP, ferritin ökade) Löslig transferrinreceptor ej ökad Benmärg: retikulärt järn normalt-ökat minskade sideroblaster © Herman Nilsson-Ehle

Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2018-12-10 Ferritin och järnbrist Lågt värde ( < 15-20 µg/L) Bevisar järnbrist (tomma järndepåer) ”Falskt” normalvärde (20 – 150 µg/L) Inflammation + järnbrist Högt värde (>150 µg/L ) Inflammation (ferritin = akutfasreaktant) Leverskada Svält Första tiden efter effektiv järnbehandling Mycket högt värde > 1000 µg/L : svår sjd eller ökad järninlagring (transfusioner, hemokromatos) © Herman Nilsson-Ehle

SK Hematologi Anemier, järnbrist och sekundäranemi 2019-09-30 S-Ferritin och anemi 10 100 3-400 sek.anemi järnbrist funktionell järnbrist? sek.anemi + järnbrist S-Ferritin Pat med inflammation (klinik, ökade CRP, SR mm) bör ha ”högt” ferritin. Om ej, misstänk samtidig järnbrist. Vid inflammation ses aldrig ferritin under 10-15 µg/l . © Herman Nilsson-Ehle

Funktionell järnbrist Vanligt vid ACD (RA, cancer, njursvikt) men alla har det inte Definition Järnbristig erytropoes men utan absolut järnbrist Diagnos Transferrinmättnad < 20% S-Ferritin < 150 µg/L Ökad andel hypokroma erytrocyter/retikulocyter Signifikans Kan behandlas med i.v. järn (ökar ej sjd-aktiviteten) Medför sämre svar på EPO

Järnbristanemi vs ACD hos äldre Retikulocyter låga MCV lågt S-Fe lågt Transferrin högt TM låg Ferritin låg Hepcidin låg sTfR hög Järnbehandl Hb,MCV+ retic ↑ Retikulocyter låga MCV n - lågt S-Fe lågt Transferrin normal – låg TM normal – låg Ferritin hög Hepcidin hög sTfR normal Järnbehandl Hb,MCV+ retic →

Löslig transferrinreceptor S-sTfR Referensintervall lokala Påverkas ej av inflammation Ökar vid järnbrist ökad erytropoes med ökade retikulocyter hemolys hematologisk återhämtning blödning utan järnbrist S-sTfR måste alltid relateras till B-retikulocyter

Absolut järnbrist vid sekundäranemi? Misstänks vid Inflammation med bara måttligt ökat ferritin Inflammation med låg transferrinmättnad utan sänkt TIBC Lätt mikrocytos Bekräftas med S-sTfR ökad utan att B-retik är ökade Avsaknad av färgbart järn i rejäl BM-biopsi Ökning av Hb och MCV efter järnbehandling

Ferritin och sTfR och anemi obs ej ökade retikulocyter! järnbrist infektion inflammation malignitet Anemi Ferritin ↓ sTfR ↑ Ferritin N - ↑ sTfR ↑ Ferritin ↑ sTfR N Järnbristanemi Järnbristanemi och Sekundäranemi Sekundäranemi