Sakubitril/Valsartan Entresto® (LCZ696) och PARADIGM-HF- studien Översikt Hjärtsvikt, Entresto® och PARADIGM-HF- studien Vetenskapliga uppgifter bygger på offentligt tillgängliga data per den 20:e November 2017. Dessa kan följaktligen skilja sig från data som publicerats senare.  

Hur dessa bilder ska användas Den vetenskapliga informationen bygger på offentliga data som presenterats av Novartis eller på Novartis vägnar. De kan därför vara mindre precisa eller innehålla uppgifter som skiljer sig från andra data som publicerats senare. Materialet är avsett att användas av sjukvårdspersonal vid presentationer för annan sjukvårdspersonal. Uppgifterna i presentationen är korrekta vid tidpunkten för presentationen. Alla data om produkter som inte tillhör Novartis baseras på offentligt tillgänglig information vid tidpunkten för presentationen. Novartis ansvarar inte för sådan efterföljande användning som avviker från det avsedda syftet, eller för ändringar som du eller tredje part gör i presentationen. Tillstånd från upphovsmannen har erhållits för bilder/teckningar/tabeller/diagram i detta dokument enbart för den användning som beskrivs ovan. Upphovsmannen ska lämna sitt tillstånd, i relevanta fall, om någon bild/teckning/tabell/diagram* i detta dokument ska användas för annat syfte (t.ex. som marknadsföringsmaterial), vare sig det är i dess ursprungliga form eller efter modifiering/anpassning. *kontrollera angiven källa för copyrightinnehavare SE1604463018

Innehållsförteckning Översikt hjärtsvikt. 05 Viktiga studier på patienter med HFrEF 09 Entresto® 14 PARADIGM-HF 20 HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion

Hjärtsvikt ökar i prevalens Antal patienter med hjärtsvikt utskrivna från sjukhus, indelat efter kön (USA: 1979–2006)* År Män Kvinnor 700 600 500 400 300 200 100 Antal utskrivna, tusental 79 80 85 90 95 00 05 *Sjukhusutskrivningar omfattar personer som skrivs ut levande, döda och med okänd status Lloyd-Jones et al. Circulation 2010;121:e46–e215

Definition av HFrEF, HFmrEF och HFpEF Definitiv HFrEF (LVEF <40 %) HFmrEF (40 % ≤LVEF <50 %) Definitiv HFpEF (LVEF ≥50 %) 50 % 14 % 36 % Andel patienter HFpEF: hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; HFmrEF: Hjärtsvikt med lindrigt sänkt ejektionsfraktion LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion Steinberg et al. Circulation 2012;126:65–75 Ponikowski et al. Eur J Heart Fail. 2016 doi: 10.1002/ejhf.592

HFpEF och HFrEF har samma höga mortalitet Överlevnadsfrekvensen för patienter i USA med diagnostiserad hjärtsvikt vid utskrivningen var något högre för patienter med HFpEF än för patienter med HFrEF under åren 1987–20011 mortalitetsfrekvensen var 29 % respektive 32 % efter 1 år och 65 % respektive 68 % efter 5 år Överlevnad 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1 2 3 4 5 År HFrEF (LVEF <50 %) HFpEF (LVEF ≥50 %) p=0,03 HFpEF leder till betydande morbiditet och mortalitet, trots att överlevnadsfrekvensen är något högre än för HFrEF2,3 HF: hjärtsvikt; HFpEF: hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion 1. Owan et al. N Engl J Med 2006;355:251–9; 2. Blanche et al. Swiss Med Wkly 2010;140:66–72; 3. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). Eur Heart J 2012;33:1750-7

HFrEF-SYMTOM & PROGRESSION Överaktivering av RAAS och SNS har skadliga effekter vid HFrEF och är grunden för behandling NPR NP Vasodilatation Blodtryck Sympatisk tonus Natriures/diures Vasopressin Aldosteron Fibros Hypertrofi Natriuretiskt peptidsystem1 Adrenalin Noradrenalin α1-, β1-, β2- receptorer Vasokonstriktion RAAS-aktivitet Vasopressin Hjärtfrekvens Kontraktilitet Sympatiska nervsystemet HFrEF-SYMTOM & PROGRESSION Ang II AT1R Vasokonstriktion Blodtryck Sympatisk tonus Aldosteron Hypertrofi Fibros Renin-angiotensin- aldosteron-systemet RAAS stora betydelse kan påvisas av de positiva effekterna av ACEI, ARB och MRA1 Positiva effekter av β-blockerare visar att även SNS spelar en viktig roll1 ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; Ang: angiotensin; ARB: angiotensinreceptorblockerare; AT1R: angiotensinreceptor typ II; MRA: mineralkortikoidreceptorantagonist; NP: natriuretisk peptid; NPR: natriuretisk peptidreceptor; RAAS: renin-angiotensin-aldosteronsystemet; SNS: sympatiska nervsystemet 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; Figure References: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577-85

Studier på patienter med HFrEF – viktiga milstolpar CHARM-Alternative3 (2003) 2 028 patienter Viktiga fördelar med kandesartan (ARB) jämf. med placebo: 23 %  kardiovaskulär mortalitet eller hospitalisering pga hjärtsvikt SHIFT5 (2010) 6 558 patienter Viktiga fördelar med ivabradin (If jämf. med placebo: 18 %  kardiovaskulär mortalitet eller hospitalisering pga hjärtsvikt PARADIGM-HF7 (2014) 8 442 patienter Viktiga fördelar med LCZ696 (ARNI) jämf. med enalapril: 20 %  kardiovaskulär mortalitet eller hospitalisering pga hjärtsvikt SOLVD-T1 (1991) 2 569 patienter Viktiga fördelar med enalapril (ACE) jämf. med placebo: 16 %  mortallitet, alla orsaker 1990-talet 2000-talet 2010-talet CIBIS-II2 (1999) 2 647 patienter Viktiga fördelar med bisoprolol (BB) jämf. med placebo: 34 %  mortalitet, alla orsaker CHARM-Added4 (2003) 2 548 patienter Viktiga fördelar med kandesartan (ARB) jämf. med placebo: 15 %  kardiovaskulär mortalitet eller hospitalisering pga hjärtsvikt EMPHASIS-HF6 (2014) 2 737 patienter Viktiga fördelar med eplerenon (MRA) jämf. med placebo: 37 %  kardiovaskulär mortalitet eller hospitalisering pga hjärtsvikt CHARM-Added=Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity in patients with HFrEF who were on ACE inhibitors; CHARM-Alternative=Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-Alternative trial; CIBIS=Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II; EMPHASIS-HF=Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SHIFT= Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial; SOLVD-T=Studies of Left Ventricular Dysfunction Treatment trial Procenttalen visar den relativa riskminskningen jämfört med komparatorn ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARB: angiotensinreceptorblockerare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; BB: betablockerare; CV: kardiovaskulär; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; MRA: mineralkortikoidreceptorantagonist. Se anteckningar för definition av studiernas namn ACEI ARB MRA Betablockerare* Ivabradin LCZ696 1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293-302; 2. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13; 3. Granger et al. Lancet 2003;362:772-6; 4. McMurray et al. Lancet 2003;362:767–71; 5. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875–85; 6. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–21; 7. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

SOLVD-behandling: enalapril (ACEI) minskade signifikant mortalitetsrisken för patienter med HFrEF Placebo SOLVD-behandling Intervention Enalapril 2,5–20 mg* QD resp. placebo* Antal patienter 2 569 Medelålder (år) 61 Kvinnor (%) 19,7 LVEF ≤35 % (NYHA I–IV) Primärt utfall Mortalitet av alla orsaker Medianuppföljning (månader) 41,4 50 16 % relativ riskminskning p=0,0036 40 30 Mortalitet av alla orsaker (%) 20 10 6 12 18 24 30 36 42 48 Månader * Som tillägg till standardbehandling av hjärtsvikt. ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; HF: hjärtsvikt; LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion; NYHA: New York Heart Association; QD: en gång dagl. SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293-302

Sannolikhet för överlevnad CIBIS-II: bisoprolol (BB) minskade signifikant risken för mortalitet av alla orsaker hos patienter med HFrEF Bisoprolol Placebo CIBIS-II Intervention Bisoprolol 1,25–10 mg* QD resp. placebo* Antal patienter 2 647 Medelålder (år) 61 Kvinnor (%) 20 LVEF ≤35 % (NYHA III–IV) Primärt utfall Mortalitet av alla orsaker Medianuppföljning (år) 1,3 1,0 0,8 Sannolikhet för överlevnad 34 % relativ riskminskning p=0,0001 0,6 200 400 600 800 Tid efter inklusion (dagar) * Som tillägg till standardbehandling med diuretika och ACEI ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; BB: betablockerare; CIBIS: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion; NYHA: New York Heart Association; QD: en gång dagl. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13

CHARM-Alternative: kandesartan (ARB) minskade signifikant kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med HFrEF Kandesartan Placebo CHARM-Alternative Intervention Kandesartan 32 mg QD jämf. med placebo Antal patienter 2 028 Medelålder (år) 66,6 Kvinnor (%) 31,9 LVEF ≤40 % (NYHA II–IV) Primärt utfall Kardiovaskulär mortalitet och sjukhusinläggning pga kronisk hjärtsvikt sammantaget Medianuppföljning (månader) 33,7 50 30 % relativ riskminskning p=0,0001 40 30 sjukhusinläggning pga kronisk hjärtsvikt (%) Patienter med kardiovaskulär död eller 20 10 1 2 3 3,5 4 År ARB: angiotensinreceptorblockerare; CHARM: Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; CHF: kronisk hjärtsvikt; CV: kardiovaskulär; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion; NYHA: New York Heart Association; QD: en gång dagl. Granger et al. Lancet 2003;362:772-6

EMPHASIS-HF: eplerenon (MRA) minskade signifikant risken för kardiovaskulär mortalitet och sjukhusinläggning hos patienter med HFrEF Eplerenon Placebo EMPHASIS-HF Intervention Eplerenon 50 mg* QD jämf. med placebo* Antal patienter 2 737 Medelålder (år) 68,7 Kvinnor (%) 22,3 LVEF ≤35 % (NYHA II) Primärt utfall Kardiovaskulär mortalitet och sjukhusinläggning pga hjärtsvikt sammantaget Medianuppföljning (månader) 21 100 60 37 % relativ riskminskning p=0,001 50 40 Patienter med kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt (%) 30 20 10 1 2 3 År från randomisering * Som tillägg till standardbehandling av hjärtsvikt EMPHASIS-HF: Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure; CV: kardiovaskulär; HF: hjärtsvikt; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion; MRA: mineralkortikoidreceptorantagonist; NYHA: New York Heart Association; QD: en gång dagligen. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11-21

3-dimensionell struktur hos Entresto®2 Entresto® är ett nytt läkemedel som samtidigt ger neprilysinhämning och AT1-receptorblockad1–3 Entresto® är ett saltkomplex som består av två aktiva komponenter i molarkvoten 1:1:2,3 sakubitril – en prodrug som metaboliseras vidare till neprilysinhämmaren sakubitrilat, och valsartan – en AT1-receptorblockerare 3-dimensionell struktur hos Entresto®2 ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; AT1: angiotensin II typ 1 1. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Hypertens 2010;50:401-14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today. Ther Strateg 2012;9:e131–9

Fas III-studien PARADIGM-HF (HFrEF) inleds5,6 Omapatrilat (NEPi+ACEI) Entresto® är det första läkemedlet som uppvisat signifikant klinisk nytta genom att förstärka NP-systemet vid kronisk hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion 1990-talet NEPi Enbart hämning av NEP gav ingen effekt hos patienter med kronisk hjärtsvikt, främst på grund av neprilysinets nedbrytningsförmåga gentemot andra substrat som till exempel Ang II3 2009 LCZ696 (ARNI) Fas III-studien PARADIGM-HF (HFrEF) inleds5,6 2014 LCZ696 (ARNI) PARADIGM-HF-studien LCZ696 hade bättre effekt än enalapril vad gällde att minska risken för dödsfall och hjärtsvikt hos patienter med HFrEF6 1981 ANP1 upptäcks 1980-talet 1990-talet 2000-talet 2010-talet 1988 NEP identifieras som det primära enzymet som ansvarar för nedbrytning av ANP2 2002 Omapatrilat (NEPi+ACEI) Den kombinerade hämningen av både NEP och ACE med omapatrilat visar tecken på effekt vid kronisk hjärtsvikt, dock med betydande farhågor vad gäller säkerheten3,4 ACE: angiotensinkonverterande enzym; ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; Ang: angiotensin; ANP: förmaksnatriuretisk peptid; ARNI: angiotensinreceptor- neprilysininhämmare; AT1: angiotensin II typ 1 hjärtsvikt; HFpEF: hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; NEP: neprilysin; NEPi: neprilysinhämning; NP: natriuretisk peptid; NT-proBNP: N-terminal natriuretisk peptid av pro-B-typ; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure 1. de Bold et al. Life Sci 1981;28:89–94; 2. Sonnenberg et al. Peptides 1988;9:173–80; 3. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014;144:41–9; 4. Packer et al. Circulation 2002;106:920–6; 5. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; 6. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

(utsöndras från levern) Entresto® hämmar både neprilysin (via Sakubitril) och blockerar AT1-receptorer (via Valsartan) ANP, BNP, CNP, övriga vasoaktiva peptider* Entresto® RAAS Angiotensinogen (utsöndras från levern) Neprilysin Ang I Sakubitril (prodrug) Inaktiva fragment Ang II Ökar Vasorelaxation  Blodtryck  Sympatisk tonus  Aldosteronnivåer  Fibros  Hypertrofi  Natriures/diures Sakubitrilat (NEP-hämmare) OH O HN HO Valsartan N NH O OH AT1-receptor Hämmar Vasokonstriktion  Blodtryck  Sympatisk tonus  Aldosteron  Fibros Hypertrofi Salt- och vattenretention *Neprilysinsubstraten ordnade efter relativ affinitet för NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substans P, bradykinin, endotelin-1, BNP Ang: angiotensin; ANP: förmaksnatriuretisk peptid; AT1: angiotensin II typ 1; BNP: natriuretisk peptid av B-typ; CNP: natriuretisk peptid av C-typ; NEP: neprilysin; RAAS: renin-angiotensin-aldosteron-systemet Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today. Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6

Natriuretiska peptider elimineras av NPR-C och neprilysin RAAS-över- aktivering vid hjärtsvikt NP-signalering och effekter NP-nedbrytning och eliminering ANP BNP CNP ANP/CNP/BNP Inaktiva NP- fragment Ang II ANP/CNP NPR-A NPR-B NPR-C Neprilysin AT1-receptor GTP GTP Receptor- återvinning Signalerings- kaskader Internalisering cGMP Inaktiva peptider Vasodilatation  Hjärtfibros/hypertrofi  Natriures/diures Vasokonstriktion  Hjärtfibros/hypertrofi  Natrium-/vätskeretention ANP: förmaksnatriuretisk peptid; Ang: angiotensin; AT1: angiotensin II typ 1; BNP: natriuretisk peptid av typ B; cGMP: cykliskt guanosinmonofosfat; CNP: natriuretisk peptid av typ C; GTP: guanosintrifosfat; HF: hjärtsvikt NP: natriuretisk peptid; NPR: natriuretisk peptidreceptor; RAAS: renin-angiotensin-aldosteronsystemet; Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275–77; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318–28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165–80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780–3; Mehta & Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82–97

 Natrium-/vätskeretention  Natrium-/vätskeretention Entresto® förstärker de gynnsamma effekterna av NP-systemet samtidigt som det blockerar de skadliga effekterna av RAAS Entresto® Förstärker det natriuretiska peptidsystemet Sakubitril Valsartan Hämmar RAAS Inaktiva NP- fragment ANP BNP CNP ANP/CNP/BNP Ang II ANP/CNP Neprilysin NPR-A NPR-B NPR-C AT1-receptor GTP GTP Receptor- återvinning Signalerings- kaskader Internalisering cGMP Inaktiva peptider Vasodilatation  Hjärtfibros/hypertrofi  Natriures/diures Vasokonstriktion  Hjärtfibros/hypertrofi  Natrium-/vätskeretention Vasokonstriktion  Hjärtfibros/hypertrofi  Natrium-/vätskeretention ANP: förmaksnatriuretisk peptid; Ang: angiotensin; AT1: angiotensin II typ 1; BNP: natriuretisk peptid av typ B; cGMP: cykliskt guanosinmonofosfat; CNP: natriuretisk peptid av typ C; GTP: guanosintrifosfat; NP: natriuretisk peptid; NPR: natriuretisk peptidreceptor; RAAS: renin-angiotensin-aldosteron-systemet Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275–77; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318–28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165–80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780–3; Mehta & Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82–97; Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9

Nedbrytning av bradykinin Entresto® hämmar aktivt neprilysin och AT1-receptorn och möjliggör därmed alternativa nedbrytningsvägar för bradykinin1 Bradykinin är ett substrat till neprilysin och andra vasopeptidaser (ACE, APP, DPP-4), och ett förhöjt värde har satts i samband med hosta och angioödem2,3 Omapatrilat hämmar tre enzymer (ACE, APP, NEP) som medverkar i nedbrytning av bradykinin, som sannolikt ansvarar för utveckling av angioödem2 Nedbrytning av bradykinin Omapatrilat hämmar ACE, APP och NEP2 Aktivt bradykinin Inaktivt bradykinin ACE APP NEP DPP-4 Entresto® hämmar enbart NEP1,3,4 Aktivt bradykinin Inaktivt bradykinin ACE: angiotensinkonverterande enzym; APP: aminopeptidas P; AT1: angiotensin II typ 1; DPP-4: dipeptidylpeptidas-4; NEP: neprilysin Innehållet på denna bild har hämtats från publicerade data och inte direkt jämförande kliniska prövningar 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25; 2. Fryer et al. Br J Pharmacol 2008;153:947–55; 3. Semple. J Hypertens Suppl 1995;13:S17–21; 4. Gu et al. J Clin Hypertens 2010;50:401-14; 5. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-73; 6. McMurray, et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

Studiedesign

PARADIGM-HF: studiedesign Randomisering n=8 442 Dubbelblind behandlingsperiod 2 veckor 1–2 veckor 2–4 veckor Enkelblind aktiv inkörningsperiod Entresto® 200 mg BID§ Enalapril 10 mg BID* Entresto® 100 mg BID‡ Entresto® 200 mg BID§ Enalapril 10 mg BID# Medianuppföljning 27 månader I tillägg till standardbehandling mot HFrEF (undantaget ACE-hämmare och ARB) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) i 1–2 veckor följt av enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) som valfri inkörningsdos till patienter som behandlas med ARB eller låg dos ACEI; ‡200 mg TDD; §400 mg TDD; #20 mg TDD ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARB: angiotensinreceptorblockerare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; BID: två ggr/dagligen; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; TDD: total daglig dos McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

PARADIGM-HF: huvudkriterier för inklusion Kronisk hjärtsvikt NYHA-klass II–IV med LVEF ≤40 %* BNP (eller NT-proBNP)-nivåer enligt följande: ≥150 (eller ≥600 pg/ml), eller ≥100 (eller ≥400 pg/ml) och sjukhusinläggning pga HFrEF inom de senaste 12 månaderna ≥ 4 veckors stabil behandling med en ACE-hämmare eller ARB#, och en betablockerare Aldosteronantagonist ska övervägas till alla patienter (om det ges ska stabil dos användas i ≥4 veckor) *Kriteriet för ejektionsfraktion sänktes till ≤35 % i en protokolländring, #Dos motsvarande enalapril ≥10 mg/dag ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARB: angiotensinreceptorblockerare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; BNP: natriuretisk peptid av B-typ; HF: hjärtsvikt; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; LVEF: vänsterkammarejektionsfraktion; NT-proBNP: N-terminal natriuretisk peptid av pro-B-typ; NYHA: New York Heart Association; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-73, McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

PARADIGM-HF: huvudkriterier för exklusion Angioödem i anamnesen eGFR <30 ml/min/1,73 m2 vid screening, när inkörningsperioden för enalapril är avslutad eller vid randomisering, eller >35 % minskning av eGFR mellan screening och när inkörningsperioden för enalapril är avslutad eller mellan screening och randomisering Serumkalium >5,2 mmol/l vid screening ELLER >5,4 mmol/l när inkörningsperioden för enalapril eller LCZ696 är slut Patienten behöver behandling med både ACE-hämmare och ARB Symtomatisk hypotoni, SBP <100 mmHg vid screening, ELLER SBP <95 mmHg när inkörningsperioden för enalapril är avslutad eller vid randomiseringen Har akut dekompenserad hjärtsvikt Svår lungsjukdom i anamnesen Akut koronart syndrom, stroke, transitorisk ischemisk attack, operation av hjärtat eller karotisartärer eller annan större kardiovaskulär operation, PCI eller karotisangioplastik under de 3 månaderna före screeningen ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; ARB: angiotensinreceptorblockerare; eGFR: beräknad glomerulär filtrationshastighet; HF: hjärtsvikt; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; PCI: perkutan koronarintervention; SBP: systoliskt blodtryck McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-73

PARADIGM-HF: primärt syfte Att bedöma effekten av Entresto® 200 mg BID jämfört med enalapril 10 mg BID, som tillägg till standardbehandling vid HFrEF, avseende förlängd tid till den första händelsen av antingen kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt1 Skäl till valet av effektmått Det primära utfallet kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt valdes som den händelse som bäst visar den stora mortalitets- och morbiditets-bördan av HFrEF1,2 ~80 % av dödsfallen i nyare prövningar med patienter med HFrEF har kardiovaskulära orsaker35 Hjärtsvikt medför hög risk för hospitalisering6 och är den främsta anledningen till sjukhusvistelse för patienter ≥65 år69 Det vanligaste primära effektmåttet i senare hjärtsviktsstudier: CHARM-Added, SHIFT och EMPHASIS-HF1 ACE: angiotensinkonverterande enzym; ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; BID: två ggr dagligen; CHARM-Added: Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity in patients with HFrEF who were on ACE inhibitors; CV: kardiovaskulär; EMPHASIS-HF: Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure; HF: hjärtsvikt; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SHIFT: Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; 2. Dunlay et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:68–75; 3. McMurray et al. Lancet 2003;362:767-77; 4. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875-88; 5. Swedberg et al. N Engl J Med 2011;364:11-2; 6. Cowie et al. Oxford Health policy Forum 2014; 7. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 8. Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 9. Rodriguez-Artalejo et al. Rev Esp Cardiol 2004;57:163–70

PARADIGM-HF: den geografiskt mest spridda studien på patienter med HFrEF 8 442 patienter randomiserades vid 985 kliniker i 47 länder1,2 Estland Lettland Ryssland Finland Sverige Storbrit. Nederländerna Kanada Island Danmark Litauen Tjeckien Slovakien Argentina Chile Sydafrika Brasilien Peru Ecuador Colombia Venezuela Panama Guatemala Dominikanska republiken Tyskland Mexiko Italien USA Belgien Frankrike Ungern Portugal Spanien Bulgarien Turkiet Rumänien Polen Israel Indien Thailand Singapore Malaysia Filippinerna Hong Kong Taiwan Sydkorea Kina ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; HFrEF: hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817-25; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062-73

PARADIGM-HF: karakteristika vid baslinjen, sammanfattning Entresto® (n=4 187) Enalapril (n=4 212) Ålder, år 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Kvinnor, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6) Ischemisk kardiomyopati, n (%) 2 506 (59,9) 2 530 (60,1) LV, ejektionsfraktion (%) 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 NYHA-funktionsklass, n (%) II III 2 998 (71,6) 969 (23,1) 2 921 (69,3) 1 049 (24,9) SBP, mmHg 122 ± 15 121 ± 15 Hjärtfrekvens, slag/min 72 ± 12 73 ± 12 NT-proBNP, pg/ml (IQR) 1 631 (885–3 154) 1 594 (886–3 305) BNP, pg/ml (IQR) 255 (155–474) 251 (153–465) Diabetes i anamnesen, n (%) 1 451 (34,7) 1 456 (34,6) Behandlingar vid randomisering, n (%) Diuretika 3 363 (80,3) 3 375 (80,1) Digitalis 1 223 (29,2) 1 316 (31,2) Betablockerare* 3 899 (93,1) 3 912 (92,9) Mineralokortikoidantagonist 2 271 (54,2) 2 400 (57,0) ICD 623 (14,9) 620 (14,7) CRT 292 (7,0) 282 (6,7) * Medelvärde ± standardavvikelse, om inget annat anges ACEI: angiotensinkonverterande enzym-hämmare; ARNI: angiotensinreceptor-neprilysinhämmare; BNP: natriuretisk peptid av B-typ; CRT: hjärtresynkroniseringsbehandling; ICD: implanterbar defibrillator; IQR: interkvartilavstånd; LV: vänster kammare; NT-proBNP: N-terminal natriuretisk peptid av pro-B-typ; NYHA: New York Heart Association; PARADIGM-HF: Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SBP: systoliskt blodtryck McMurray et al. N Engl Med 2014;371:993–1004

Kumulativ sannolikhet Dagar sedan randomisering Primärt effektmått: död av kardiovaskulär orsak eller första sjukhusinläggning pga hjärtsvikt Entresto® Enalapril 1,0 Riskkvot = 0,80 (95 % KI: 0,73–0,87) p<0,001 0,6 0,4 Kumulativ sannolikhet 0,2 180 360 540 720 900 1 080 1 260 Antal patienter som löper risk Dagar sedan randomisering Entresto® 4 187 3 922 3 663 3 018 2 257 1 544 896 249 Enalapril 4 212 3 883 3 579 2 922 2 123 1 488 853 236 KI: konfidensintervall; McMurray et al. N Engl Med 2014;371:993–1004.

Komponenter i det primära effektmåttet: död av kardiovaskulär orsak Entresto® Enalapril 1,0 Riskkvot = 0,80 (95 % KI: 0,71-0,89) p<0,001 0,6 0,4 Kumulativ sannolikhet 0,2 180 360 540 720 900 1 080 1 260 Antal patienter som löper risk Dagar sedan randomisering Entresto® 4 187 4 056 3 891 3 282 2 478 1 716 1 005 280 Enalapril 4 212 4 051 3 860 3 231 2 410 1 726 994 279 KI: konfidensintervall; McMurray et al. N Engl Med 2014;371:993–1004.

Kumulativ sannolikhet Dagar sedan randomisering Komponenter i det primära effektmått: första sjukhusinläggning pga hjärtsvikt Entresto® Enalapril 1,0 Riskkvot = 0,79 (95 % KI: 0,71-0,89) p<0,001 0,6 0,4 Kumulativ sannolikhet 0,2 180 360 540 720 900 1 080 1 260 Antal patienter som löper risk Dagar sedan randomisering Entresto® 4 187 3 922 3 663 3 018 2 257 1 544 896 249 Enalapril 4 212 3 883 3 579 2 922 2 123 1 488 853 236 KI: konfidensintervall; McMurray et al. N Engl Med 2014;371:993–1004.

Dödsfall oberoende av orsak Entresto® Enalapril 1,0 0,6 Riskkvot = 0,84 (95 % KI: 0,76-0,93) p<0,001 0,4 Kumulativ sannolikhet 0,2 180 360 540 720 900 1 080 1 260 Antal patienter som löper risk Dagar sedan randomisering Entresto® 4 187 4 056 3 891 3 282 2 478 1 716 1 005 280 Enalapril 4 212 4 051 3 860 3 231 2 410 1 726 994 279 KI: konfidensintervall McMurray et al. N Engl Med 2014;371:993–1004.

Prospektivt definierade säkerhetshändelser Händelse, n (%) Entresto® (n=4 187) Enalapril (n=4 212) Hypotoni Symtomatisk 588 (14,0) 388 (9,2) Symtomatisk, systoliskt blodtryck < 90 mmHg 112 (2,7) 59 (1,4) Förhöjt serumkreatinin ≥ 2,5 mg/dl 139 (3,3) 188 (4,5) ≥ 3,0 mg/dl 63 (1,5) 83 (2,0) Förhöjt serumkalium > 5,5 mmol/l 674 (16,1) 727 (17,3) > 6,0 mmol/L 181 (4,3) 236 (5,6) Hosta 474 (11,3) 601 (14,3) Angioödem (bekräftat av en blindad expertkommitté) Ingen behandling eller endast antihistaminer 10 (0,2) 5 (0,1) Katekolaminer eller glukokortikoider utan inläggning på sjukhus 6 (0,1) 4 (0,1) Inläggning på sjukhus utan förträngning av luftvägarna 3 (0,1) 1 (< 0,1) Förträngning av luftvägarna Färre patienter i Entresto® -gruppen än i enalaprilgruppen avbröt studiebehandlingen på grund av en biverkning (10,7 % vs. 12,3%, p = 0,03) SBP: systoliskt blodtryck; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

Biverkningar som ledde till permanent studieavbrott Färre patienter i Entresto® -gruppen än i enalaprilgruppen avbröt studiebehandlingen på grund av en biverkning (10,7 % vs. 12,3%, p = 0,03) Entresto® (n=4 187) Enalapril (n=4 212) Patienter som avbröt studiebehandling (%) 15 5 10 Någon biverkning Hypotoni Nedsatt njurfunktion Hyperkalemi p=0,03 p=0,38 p=0,002 p=0,56 0,7 0,9 1,4 0,4 0,3 12,3 10,7 McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004

Sammanfattning av resultaten – säkerhet Det bättre resultatet av Entresto® jämfört med enalapril åtföljdes inte av några viktiga säkerhetsrisker Färre patienter i Entresto®-gruppen än i enalapril-gruppen avbröt studiebehandlingen på grund av en biverkning Trots att symtomatisk hypotoni var vanligare i Entresto®-gruppen sågs ingen högre avbrytandefrekvens på grund av möjliga hypotonirelaterade biverkningar Färre patienter i Entresto®-gruppen än i enalaprilgruppen drabbades av nedsatt njurfunktion, hyperkalemi eller hosta I Entresto® -gruppen fick en större andel av patienterna icke-allvarligt angioödem. Däremot kunde Entresto® inte kopplas till någon ökning av allvarliga angioödem McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

Publicerade subgruppsdata och efterföljande publikationer ifrån PARADIGM-HF Data ifrån subgruppsanalyser är endast att betrakta som hypotesgenererande då inte alla dessa var prespecificerade eller del av primär endpoint i studien.

Dödsorsak i PARADIGM-HF HR=0,84 (95 % CI: 0,76–0,93) p=0,001 HR*=0,80 (95 % CI: 0,71–0,89) p<0,001 900 835 Entresto® (N=4 187) Enalapril (N=4 212) 800 711 693 700 600 558 HR=0,80 (95 % CI: 0,68–0,94) p=0,008 Antal dödsfall 500 HR=0,79 (95 % CI: 0,64–0,98) p=0,034 400 311 300 250 184 200 147 100 Förkortningar ACEI=ACE-hämmare; ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor (angiotensinreceptorblockerare och neprilysinhämmare), HFrEF=hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion; HR=riskkvot; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure Referenser Desai et al. Eur Heart J 2015;36:1990-7 O’Connor et al. Am J Cardiol 1998;82:881–7 Oavsett orsak Kardiovaskulära orsaker Plötslig död Försämrad hjärtsvikt Dödsorsak Flertalet (>80 %) av dödsfallen i PARADIGM-HF hade en kardiovaskulär orsak.1 Mortalitetsvinsten med Entresto® på kardiovaskulär död är främst driven av den observerade minskningen av plötslig död och död på grund av försämrad hjärtsvikt.1 Fördelning av dödsorsaker i PARADIGM-HF är jämförbar med andra studier på HFrEF patienter.2 *Beräknad på basis av dödsfall av kardiovaskulär orsak som rapporterats av McMurray et al. Observera att riskkvoten rapporterad av Desai et al. var HR=0,80 (95 %CI: 0,72–0,89); p<0,001. ACEI=ACE-hämmare; ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor (angiotensinreceptorblockerare och neprilysinhämmare); CI=konfidensintervall; HFrEF=hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion; HR=riskkvot; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure 1. Desai et al. Eur Heart J 2015;36:1990–7; 2.O’Connor et al. Am J Cardiol 1998;82:881–7

Jämfört med enalapril minskade Entresto® antalet sjukhusinläggningar för hjärtsvikt inom 30 dagar efter randomiseringen HR 0,60 (95 % CI: 0,38–0,94) p=0,027 Dagar efter randomisering Antal patienter i riskzonen: Entresto® 4 187 4 174 4 153 4 140 Enalapril 4 212 4 192 4 166 4 143 Kaplan-Meier-skattning av kumulativ event frekvens 1,5 1,0 0,5 10 20 30 Enalapril (N=4 212) Entresto® (N=4 187) Förkortningar CI=konfidensintervall; HR=riskkvot Referens Packer et al. Circulation 2014; epub före tryck: DOI:0.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748 Här visas Kaplan-Meier-skattningen av den kumulativa sannolikheten för en första sjukhusinläggning för hjärtsvikt under de första 30 dagarna efter randomiseringen. Analysen vid dag 30 var förspecificerad och är också den första tidpunkten då skillnaden mellan Entresto®-gruppen och enalaprilgruppen var statistiskt signifikant. Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

Återinläggning inom 30 dagar Återinläggning inom 60 dagar Jämfört med enalapril gav Entresto® signifikant färre återinläggningar både pga. hjärtsvikt och oavsett orsak Jämfört med enalapril sänkte behandling med Entresto® frekvensen av återinläggning inom 30 dagar oavsett orsak (p=0,031) och för hjärtsvikt (p=0,006). Entresto® sänkte också frekvensen av återinläggning inom 60 dagar oavsett orsak (p=0,045) och för hjärtsvikt (p=0,01) jämfört med enalapril. Effekt av behandling med Entresto® på återinläggningsfrekvensen efter första sjukhusinläggning för hjärtsvikt Entresto® Enalapril Oavsett orsak Entresto®: 192/1076 Enalapril: 275/1307 För hjärtsvikt Entresto®: 104/1074 Enalapril: 175/1302 Entresto®: 294/1059 Enalapril: 391/1283 Entresto®: 180/1055 Enalapril:259/1275 Återinläggning inom 30 dagar Återinläggning inom 60 dagar 0,74 (0,56–0,97) 0,62 (0,45–0,87) 0,77 (0,60-0,99) 0,68 (0,50–0,92) Oddskvot (95 % CI) Bättre med Entresto® Bättre med enalapril % återinläggningar efter prövarrapporterad sjukhusinläggning för hjärtsvikt Återinläggning oavsett orsak inom 30 dagar Återinläggning för hjärtsvikt inom 30 dagar Återinläggning oavsett orsak inom 60 dagar Återinläggning för hjärtsvikt inom 60 dagar Desai et al., J Am Coll Cardiol. 2016;68(3):241-8

Antal besök på akutmottagning Entrestobehandlade patienter besökte akutmottagning för försämrad hjärtsvikt (utskrivna utan inläggning) i mindre utsträckning än enalaprilbehandlade HR 0,66 (95 % CI: 0,52–0,85) p=0,001 p=0,003 p=0,003 Entresto® (N=4 187) Enalapril (N=4 212) Andel patienter (%) p=0,003 p=0,003 p=0,003 p=0,003 Förkortningar CI=konfidensintervall; HFrEF=hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion; HR=riskkvot Referens Packer et al. Circulation 2014; epub ahead of print: DOI:0.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748 n=102 n=150 n=102 n=150 n=78 n=78 n=111 n=111 n=15 n=27 n=15 n=15 n=27 n=27 n=9 n=9 n=9 n=12 n=12 n=12 Totalt antal patienter som besökte akutmottagning en eller flera gånger 1 2 ≥3 Antal besök på akutmottagning utan inläggning Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

Behandling med Entresto® resulterade i minskad sannolikhet för flera sjukhusinläggningar för hjärtsvikt HR 0,79 (95 % CI: 0,71–0,89) p=0,001 Entresto® (N=4 187) Enalapril (N=4 212) p<0,001 Jämfört med enalaprilgruppen lades 29 % färre i Entresto®-gruppen in på sjukhus fler än en gång för hjärtsvikt (n=170 respektive n=240; p=0,001) Andel patienter (%) p<0,001 p<0,001 p<0,001 Förkortningar CI=konfidensintervall; HFrEF=hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion; HR=riskkvot Referens Packer et al. Circulation 2014; epub före tryck: DOI:0.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748 n=537 n=658 n=367 n=418 n=110 n=143 n=33 n=53 n=27 n=44 1 2 3 ≥4 Totalt antal patienter som lades in på sjukhus en eller flera gånger Antal sjukhusinläggningar för hjärtsvikt Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

Färre sjukhusinläggningar med Entresto® Orsak till sjukhus- inläggning Entresto®‡ antal inläggn. Enalapril† antal inläggn. Frekvenskvot (95 % CI) p-värde Relativ riskminskning§ Hjärtsvikt* 851 1 079 0,77 (0,67–0,89) <0,001 23 % Kardiovaskulär orsak* 2 216 2 537 0,84 (0,76–0,92) 16 % Oavsett orsak* 3 564 4 053 0,84 (0,78–0,91) Förkortningar CI=konfidensintervall; HR=riskkvot Referens Packer et al. Circulation 2014; epub före tryck: DOI:0.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748 ‡N=4 187; †N=4 212 *Alla (inklusive upprepade) sjukhusinläggningar §Med LCZ696 jämfört med enalapril Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

Relativ riskminskning§ Andelen HFrEF-patienter som behövde intravenöst positivt inotropt stöd under sjukhusvistelsen var mindre med Entresto® än med enalapril Händelse Entresto®‡ n (%) Enalapril† n (%) HR (95 % CI) p-värde Relativ riskminskning§ Patienter som fick i.v. positiva inotropa läkemedel 161 (3,9) 229 (5,4) 0,69 (0,57–0,85) <0,001 31 % Patienter som behövde kardiell resynkronisering, implantation av mekaniskt hjälphjärta eller hjärt- transplantation* 94 (2,3) 119 (2,8) 0,78 (0,60–1,02) 0,07 22 % (ej signifikant) Förkortningar CI=konfidensintervall; HFrEF=hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion; HR=riskkvot; i.v.=intravenöst Referens Packer et al. Circulation 2014; epub före tryck: DOI:0.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748 *Antal patienter som fick ett mekaniskt hjälphjärta (LVAD) eller genomgick hjärttransplantation var 23 i enalaprilgruppen och 13 i Entresto®-gruppen. §Med Entresto® jämfört med enalapril. ‡N=4 187; †N=4 212 Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

Entresto® var lika effektivt oavsett tid sedan senaste sjukhusinläggningen för hjärtsvikt (A) Kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt (B) Kardiovaskulär död (C) Mortalitet oavsett orsak Bättre med sakubitril/valsartan Bättre med enalapril Interaktion p = 0,16 Totalt <3 månader 3–6 månader 6–12 månader >12 månader 0,5 Riskkvot 1 1,5 2 Ingen tidigare sjukhus- inläggning för hjärtsvikt Interaktion p = 0,66 Ingen tidigare sjukhus- inläggnng för hjärtsvikt Interaktion p = 0.89 Kliniskt stabila patienter (utan tidigare sjukhusinläggning för hjärtsvikt eller med avlägsen tidigare sjukhusinläggning för hjärtsvikt) hade minst lika stor nytta av sakubitril/valsartan som mindre stabila patienter (nyligen genomgången klinisk dekompensation). Solomon, S et al., J Am Coll Cardiol HF 2016. doi: 10.1016/j.jchf.2016.05.002 [Epub ahead of print]

50 % till <100 % av måldosen Risk för primära händelser hos patienter som tog lägre än jämförbara måldoser av studieläkemedlet (Entresto® jämfört med enalapril) Riskkvot Bättre med Entresto® Bättre med enalapril 100 % av måldosen HR 0,79, 95 % CI 0,71–0,88 50 % till <100 % av måldosen HR 0,79, 95 % CI 0,67–0,92 50 % av måldosen HR 0,79, 95 % CI 0,58-1,07 Totalt HR 0,80, 95 % CI 0,73–0,87 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1.2 HR = riskkvot; CI = konfidensintervall Eur J Heart Fail. 2016 Oct;18(10):1228-1234. doi: 10.1002/ejhf.580. Epub 2016 Jun 10.

Patienterna var jämnt fördelade vad gäller åldersgrupp Deltagarna i PARADIGM-HF hade en genomsnittlig (median) ålder på 63,8 (64) år. Cirka 60 % av patienterna tillhörde åldersgruppen 55–74 år. Av de 1 563 (18,6 %) patienterna i åldern ≥75 år var 587 (7 %) ≥80 år och 121 (1,4 %) ≥85 år. ≥75 år (n=1 563) 65–74 år (n=2 557) 55–64 år (n=2 655) HF=hjärtsvikt Jhund et al. Eur J Heart 2015;36(38):2576-2584

Kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt Primärt utfall: Effekten av Entresto® jämfört med enalapril var konsekvent i alla åldersgrupper Kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt HR: 0,78 (0,64; 0,96) HR: 0,76 (0,65; 0,90) HR: 0,80 (0,68; 0,93) HR: 0,86 (0,72; 1,04) Bättre med Entresto® Bättre med enalapril <55 år 55–64 år 65–74 år ≥75 år 2,7 1,6 Riskkvot Ålder (år) 1 0,6 0,4 20 40 60 80 100 Kategorianalys Analys med ålder som kontinuerlig variabel Skuggat område: 95 % konfidensintervall p för interaktion=0,94 I analysen med ålder som kontinuerlig variabel var HR för primära utfall något över 1 för de äldsta patienterna (≥85 år), även om antalet patienter i åldern ≥85 år var litet (n=121). CV=kardiovaskulär; HF=hjärtsvikt; HR=riskkvot (95 % CI) Jhund et al. Eur J Heart 2015;36(38):2576-2584

Fördelning av LVEF i PARADIGM-HF Frekvens Ejektionsfraktion vid baslinjen (%) LVEF-intervall: 5–42 %. Genomsnittlig LVEF: 29,5 % ± 6,2 %; Median-LVEF: 30 % (IQR 25, 34). För ~46 % av patienterna rapporterades LVEF-mätningarna som en multipel av 5. IQR, interkvartilintervall; LVEF, vänsterkammarens ejektionsfraktion; PARADIGM-HF, Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure Solomon et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e002744.

Behandlingseffekt av Entresto® jämfört med enalapril per LVEF-tertil för alla utfall Primärt effektmått Kardiovaskulär död Bättre med Entresto® Bättre med enalapril Bättre med Entresto® Bättre med enalapril Totalt ≤ 28 28 till 33 ≥ 33 Totalt ≤ 28 28 till 33 ≥ 33 P=0,87 P=0,55 EF % EF % ,5 ,75 1,25 1,5 ,5 ,75 1,25 1,5 Riskkvot Riskkvot Sjukhusinläggning för hjärtsvikt Död oavsett orsak Bättre med Entresto® Bättre med Entresto® Bättre med enalapril Bättre med enalapril Totalt ≤ 28 28 till 33 ≥ 33 Totalt ≤ 28 28 till 33 ≥ 33 P=0,78 P=0,93 EF % EF % ,5 ,75 1,25 1,5 ,5 ,75 1,25 1,5 Riskkvot Riskkvot Entresto® var effektivt över hela EF-spektrumet vad avser det primära effektmåttet, kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt och mortalitet oavsett orsak. CV, kardiovaskulär; EF, ejektionsfraktion; HF, hjärtsvikt; LVEF,vänsterkammarens ejektionsfraktion Solomon et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e002744.

Intervall=4–40, IQR=16–24, Medianpoäng=20 Högre riskpoäng var förenad med större sannolikhet för det primära effektmåttet 10 20 30 40 MAGGIC-riskpoäng Riskpoängsfrekvens 1 0,2 0,3 0,4 0,5 Sannolikhet för primärt sammansatt effektmått 200 400 600 Frekvens Enalapril LCZ696 Intervall=4–40, IQR=16–24, Medianpoäng=20 Varje ökning med 1 MAGGIC-poäng var förenad med: 6 % högre risk för kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt (95 % CI: 5–7 %; p<0,001) 7 % högre risk för kardiovaskulär död (6–8 %; p<0,001) 7 % högre risk för död oavsett orsak (6–8 %; p<0,001). CI, konfidensintervall; EMPHASIS-HF, Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure; IQR, interkvartilintervall; MAGGIC, Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure Simpson et al. J Am Coll Cardiol 2015;66:2059-71.

Kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt Entresto® hade konsekvent effekt på det primära effektmåttet vid olika MAGGIC-riskpoäng 26–40 22–25 19–21 16-18 4–15 HR: 0,84 (0,71; 1,00) HR: 0,89 (0,74; 1,06) HR: 0,75 (0,62; 0,92) HR: 0,69 (0,56; 0,86) HR: 0,80 (0,63; 1,02) Bättre med LCZ696 Bättre med enalapril Kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt MAGGIC-riskpoäng Enalapril Entresto® 0,2 0,4 0,6 0,8 1,2 1,4 1,6 1,8 Incidensen av det primära effektmåttet varierade från 7,6 till 20,6 per 100 patientår i den lägsta (4–15 poäng) respektive den högsta (26–40) kvintilen. Behandling av 100 patienter i 2 år med Entresto® istället för enalapril ledde till 8 färre patienter med ett primärt utfall i den högsta riskpoängskvintilen och 4 färre patienter i den lägsta kvintilen (med tillämpning av den totala proportionella riskminskningen med Entresto®). CI, konfidensintervall; HF, hjärtsvikt; HR, riskkvot; MAGGIC, Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure Simpson et al. J Am Coll Cardiol 2015;66:2059-71.

NT-proBNP vid baslinjen påverkade inte behandlingseffekten av Entresto® jämfört med enalapril Jämfört med enalapril hade Entresto® konsekvent gynnsamma effekter på primär endpoint oavsett NT-proBNP-nivå vid baslinjen (p-värde för interaktion: 0,35); detta resultat var konsekvent även när screeningdata för NT-proBNP användes. Bättre med sakubitril/valsartan Bättre med enalapril Median (min.max). N Totalt: 1608 (10;84178), 8348 Q1: 639 (10;884), 2090 Q2: 1197 (885;1608), 2085 Q3: 2170 (1609;3224), 2088 Q4: 5581 (3225;84178), 2085 Interaktion p = 0,35 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Riskkvot CI, konfidensintervall; IQR, interkvartilintervall; NT-proBNP, N-terminal pro B-typ natriuretisk peptid; OR, oddskvot Zile et al., J Am Coll Cardiol. 2016;68:2425–2436

Kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt Effekt av behandling med Entresto® på det primära effektmåttet per glykemiskt status Behandling med Entresto® minskade förekomsten av det primära sammansatta effektmåttet jämfört med enalapril för alla glykemiska tillstånd (p för interaktion: 0,13). Odiagnostiserad diabetes (n=1106) Fördiabetes (n=2103) Normoglykemi (n=2158) Diabetes (n=2907) Totalt (N=8399) HR = 0,80 (0,73–0,87) HR = 0,68 (0,56–0,83) HR = 0,76 (0,63–0,91) HR = 0,97 (0,77–1,22) HR = 0,87 (0,77–0,98) Glykemiskt status Bättre med Entresto® Bättre med enalapril Kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt p för interaktion: 0,13 HR, riskkvot Kristensen et al., Circulation: Heart failure (2016).

P-värde för interaktion Entresto® jämfört med enalapril: primärt effektmått per bakgrundsterapi Fördelen med Entresto® jämfört med enalapril vad gäller kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt var konsekvent oavsett bakgrundsterapi, dos av betablockerare eller tidigare koronar revaskularisering. Primärt effektmått (kardiovaskulär död eller sjukhusinlägggning för hjärtsvikt) Totalt P-värde för interaktion Diuretikum Nej (n=1661) Ja (n=6738)  0,915 MRA Nej (n=3728) Ja (n=4671) 0,104 Digoxin Nej (n=5860) Ja (n=2539)  0,623 ICD/CRT Nej (n=7156) Ja (n=1243)  0,561 Tidigare koronar revaskulari-sering Nej (n=5759) Ja (n=2640) 0,256 Dos av beta-blockerare <50 % (n=4167) ≥50 % (n=3644) 0,973 Bättre med Entresto® HR (95 % CI): Bättre med enalapril CI, konfidensintervall; CRT, kardiell resynkroniseringsterapi;; HR, riskkvot; ICD, implantaberbar defibrillator; MRA, mineralkortikoidreceptorantagonist Okumura, N et al. Circ Heart Fail. 2016. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003212 [Epub före tryck]

Ingen interaktion observerades mellan SBT vid baslinjen och behandlingseffekten av Entresto® jämfört med enalapril Relativa riskreduktionen observerades i alla SBT-kategorier Entresto® jämfört med enalaprilgruppen (P-värde för interaktion med SBT-behandling >0,35 i alla). SBT-kategori HR (CI) P-värde P-värde för interaktion 0,80 (0,73–0,87)   0,5542 0,88 (0,74-1,06) 0,1918 0,84 (0,70-1,01) 0,0579 0,73 (0,61–0,87) 0,0006 0,74 (0,59-0,92) 0,0058 0,81 (0,65-1,02) 0,0674 SBT-kategori HR (CI) P-värde P-värde för interaktion 0,80 (0,71-0,89) 0,0001 0,3580 0,84 (0,66-1,05) 0,1289 0,88 (0,70-1,11) 0,2741 0,65 (0,52-0,82) 0,0003 0,79 (0,60-1,04) 0,0967 0,91 (0,68-1,22) 0,5368 Alla < 110 mmHg 110 – < 120 mmHg 120 – < 130 mmHg 130 – < 140 mmHg >= 140 mmHG Alla < 110 mmHg 110 – < 120 mmHg 120 – < 130 mmHg 130 – < 140 mmHg >= 140 mmHG Primärt effektmått Kardiovaskulär död 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 HR 95 % CI 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 HR 95 % CI Behandlingseffekt av sakubitril/valsartan jämfört med enalapril på (A) primärt effektmått, (B) kardiovaskulär död, (C) sjukhusinläggning för hjärtsvikt och (D) död oavsett orsak per kategori av systoliskt blodtryck vid baslinjen hos samtliga patienter. Händelsefrekvenser anges per 100 patientår (95 % konfidensintervall). Se text för variabler som använts för att justera riskkvoten. Sac/val = sakubitril/valsartan. SBT-kategori HR (CI) P-värde P-värde för interaktion 0,80 (0,71-0,89) 0,0001 0,5753 0,91 (0,71-1,15) 0,4455 0,85 (0,67-1,07) 0,1666 0,75 (0,59-0,95) 0,0192 0,69 (0,51-0,93) 0,0138 0,75 (0,56-1,01) 0,0611 SBT-kategori HR (CI) P-värde P-värde för interaktion 0,84 (0,76-0,93) 0,0009 0,4092 0,85 (0,69-1,05) 0,1348 0,84 (0,68-1,04) 0,1107 0,75 (0,61-0,92) 0,0062 0,83 (0,65-1,06) 0,1306 1,05 (0,81-1,37) 0,704 Alla < 110 mmHg 110 – < 120 mmHg 120 – < 130 mmHg 130 – < 140 mmHg >= 140 mmHG Alla < 110 mmHg 110 – < 120 mmHg 120 – < 130 mmHg 130 – < 140 mmHg >= 140 mmHG Sjukhusinläggning för hjärtsvikt Död oavsett orsak 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 HR 95 % CI HR 95 % CI CI, konfidensintervall; HF, hjärtsvikt; HR, riskkvot; SBT, systoliskt blodtryck Böhm, M et al. Eur Heart J. 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehwxxx [Epub före tryck]

NT-proBNP sänktes och BNP höjdes signifikant med Entresto® jämfört med enalapril 1 månad efter randomisering hade NT-proBNP sänkts signifikant och BNP höjts signifikant hos Entresto® behandlade patienter jämfört med enalapril, vilket bekräftar behandlingseffekt och verkningsmekanism. Vid baslinjen var NT-proBNP marginellt högre i Entresto®-gruppen (median [IQR]: 1303 [781, 2371] pg/ml) jämfört med enalaprilgruppen (median [IQR]: 1269 [762, 2184] pg/ml). 1 månad efter randomisering var NT-proBNP signifikant lägre hos Entresto®-behandlade patienter (median [IQR], 938 [511, 1595] pg/ml) jämfört med enalaprilbehandlade patienter (median [IQR], 1203 [711, 2061] pg/ml); p<0,001 Dessa resultat kvarstod 8 månader efter randomisering. BNP (pg/ml) NT-proBNP (pg/ml) 3-6 veckor sakub/vals båda armarna 3-6 veckor sakub/vals båda armarna 2-4 veckor enalapril båda armarna 2-4 veckor enalapril båda armarna *p < 0,0001 mot enalapril *p < 0,0001 mot enalapril V2/V2a V3 V5 V7 V10 V2/V2a V3 V5 V7 V10 Baslinjen Randomisering 1 månad 8 månader efter randomisering Baslinjen Randomisering 1 månad 8 månader efter randomisering Sakubitril/valsartan Enalapril CI, konfidensintervall; IQR, interkvartilintervall; NT-proBNP, N-terminal pro B-typ natriuretisk peptid; OR, oddskvot; Sac/val, sakubitril/valsartan Zile et al., J Am Coll Cardiol. 2016;68:2425–2436

Förändringar av kaliumnivåer motsvarade inte förändringar av njurfunktionen över tid Kaliumhalten i serum per studiebesök, per tilldelad behandling, hos deltagare som behandlades med en MRA i PARADIGM-HF-studien Kreatininhalten i serum per studiebesök, per tilldelad behandling, hos deltagare som behandlades med en MRA i PARADIGM-HF-studien Kaliumhalt i serum Kreatininhalt i serum 4,7 1,25 Enalapril Sakubitril/valsartan 1,20 4,6 Genomsnittlig kaliumhalt, mekv./l Genomsnittlig kreatininhalt, mg/dl 1,15 4,5 1,10 4,4 1,05 Screening Randomisering 1 år 2 år 3 år Screening Randomisering 1 år 2 år 3 år Studiebesök Studiebesök MRA=mineralkortikoidreceptorantagonist, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure Desai AS et al. JAMA Cardiol. 2016; doi:10.1001/jamacardio.2016.4733

Fyra månaders förändring av SBT från baslinjen (mm Hg) Entresto® var förenat med mindre ökning och större sänkning av SBT jämfört med enalapril SBT höjdes hos patienter med lägst SBT vid baslinjen och sänktes hos dem med högre SBT. I Entresto®-gruppen var höjningen mindre och sänkningen större än i enalaprilgruppen. Efter 4 månader var SBT ≈ 4 till 6 mm Hg lägre i Entresto®-gruppen jmf. Enalapril i alla SBT-kategorier. Fyra månaders förändring av SBT från baslinjen (mm Hg) Anmärkningar: Låddiagram som visar förändringen i systoliskt blodtryck efter 4 månader per systoliskt blodtryck vid baslinjen. Patienter behandlade med enalapril (vänster) och sakubitril/valsartan (höger). Patienter med extrema höjningar eller sänkningar i dessa grupper avbildas separat. Enalapril Entresto® 110 – <120 110 – <120 <110 120 – <130 130 – <140 ≥140 <110 120 – <130 130 – <140 ≥140 Baslinjen SBP (mm Hg) SBT, systoliskt blodtryck Böhm, M et al. Eur Heart J. 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehwxxx [Epub före tryck]