AML; aktuella problem Vilka pts ska gå till alloHCT Reducerad eller full konditionering Betydelsen av MRD (minimal residual disease) Hur ska de svenska riktlinjerna formuleras? implementeras? utvärderas? Mats Brune, Sahlgrenska Göteborg

AML, inledning Kolla riktlinjerna Komplett utredning, biobank Riskgruppera Överväg alloHCT Mats Brune, Sahlgrenska Göteborg

D noD TRM 25% 4% RR 32% 59% DFS 48% 27% p<0,01

AML. Disease-free survival Riskgrupper och identifierad donator

AML, alloHCT Vilka pts? Vilken konditionering? Hög och intermediär risk Gott allmäntillstånd Vilken konditionering? Mats Brune, Sahlgrenska Göteborg

Konditionering; busulfandos Retrospektivt n=148 MAC > RIC? Men: DFS NRM RIC MAC Age 60 51 HLA-mm 78% 92% GvH-prof. CyA/MMF CyA/ Mtx Magenau 2015

Randomiserad RIC vs MAC Scott B late breaking abstract ASH 2015 OS (18 mån) 77 mo 68 mo 0.07 Relapse % 13 48 0.01 RFS % 68 47 NRM % 16 4,4 0.02 aGVHD II-IV % 45 32 Age 18-65 Man saknar: medianålder, RD/URD, riskgrupperi, äldre/yngre

Så att… More is better? Ska vi överväga 12 mg/kg, alltså Bu3 Maximalt tolerabel dos… Värdera allmäntillstånd Mats Brune, Sahlgrenska Göteborg

AML; riktlinjer för alloHCT Låg risk AML Inte alloHCT Intermediär risk AlloHCT Hög risk AlloHCT Problem Låg risk AML Men t.ex. 8;21 har ≈30% återfall… Intermediär risk Men ≈50% får inte återfall efter kemo… Hög risk AlloHCT enda möjligheten, men…? Kan MRD lösa dessa dilemman?

Minimal Residual Disease Considerable evidence indicates that patients in CR by conventional criteria who have MRD as assessed by RT-qPCR or MFC are at higher risk of relapse and death than patients without MRD. Döhner H, 2017. Sökning PubMed ”AML/MRD” ger 1025 träffar Metoder • Flödescytometri (FACS) • Molekylära metoder RT-qPCR NGS (New Generation Sequencing) • Metoderna skiljer sig avseende Känslighet Reproducerbarhet Applicerbarhet Arbetsinsats/Kostnad

Predictive value of MRD+ in AML MRD after consolidation #1 MRD after consolidation #2 Terwijn JCO 2013

Predictive value of MRD+ in AML MRD after consolidation All patients MRD after consolidation #2 Intermediate risk pts Terwijn JCO 2013

MRD in AML before allo-SCT CR1 & CR2 MRD neg CR1 & CR2 MRD pos Walter Blood 2013

Nå, vad ska vi göra? Ska vi ta in detta i riktlinjerna för AML? Är det för tidigt? Uppenbara problem Ska vi ta konsekvenserna fullt ut? dvs låta MRD styra behandlingen alloHCT till lågrisk-pts med MRD+? avstå alloCT i intermediärrisk om MRD- behålla alloSCT vid högrisk, men kolla MRD Hur ska vi utvärdera? Alla måste vara med…

Low risk AML At diagnosis: Multiple flow cytometry MFC Identify MRD clone (centralized) After two courses of chemo MRD assessment Cut-off 0,1% (register also <0.01, 0.01 - 0-09, ≥0.1%) If MRD+ Donor search MRD every month, immunotherapy after all chemo? If MRD+ remaining or increasing – allograft If MRD- New MRD after all consolidation, if MRD - no allograft

Intermediate risk AML MRD assessment At diagnosis After 2 chemo Identify MRD clone FACS (centralized) Molecular marker (rt-qPCR) After 2 chemo If MRD+. Donor search (and allografting) If MRD-. New MRD before, and 3 mo (and…) after last consolidation After standard treatment If MRD+ AlloHCT If MRD- New MRD mo (and…) after last consolidation

Sammanfattning More is better, dvs om pt tål det MRD+ signalerar stor återfallsrisk MRD- utesluter inte alls återfall Om MRD ska styra behandlingen är det (väl?) en studie som måste utvärderas 1g/år?

AlloHCT vid Kronisk Myeloisk Leukemi Indikation Genomförande ”Atypisk” KML

AlloHCT för lågrisk KML Registerstudie från EBMT Koenecke, BMT 2016

Handläggning av nydebuterad KML (ELN) MMR Major Molecular Respons (<0.1%). CMR complete MR

AlloHCT vid KML indikationer och genomförande • KML i primär eller sekundär blastkris med/utan extramedullär sjdm • KML i primär eller sekundär accelererad fas utan gott svar på TKI • KML i kronisk fas som efter andra linjens inte uppnått optimalt svar • Mutation T315I Handläggning före Tx • Minska tumörbördan med TKI (2-3 generationen) Cytostatika, ev som vid AML • Försök hålla pt i gott skick Donator och konditionering • Tidsfaktorn viktig särskilt vid/efter BC • Full konditionering om möjligt • RICT vid äldre och svårt sjuk pt Efter Tx • Reslutaten hyggliga • GvL-effekten stark • DLI vid kvarvarande sjukdom • Relapsrisk! Monitorera! DLI! • TKI ad infinitum?

AlloHCT vid ”Atypisk” KML • Proliferativ sjdm, morfologi som KML • Men utan bcr/abl • Usel prognos • Behandlingen är • Induktion som vid AML • Hydroxyurea, LD AraC AlloSCT enda chansen till bot GvL-effekten sämre än Registerstudie från EBMT (Onida, BrJH 2017) • 42 pts, median 46 år, Tx 7 mån post Dx, 69% i CP • 1/3 RD, 2/3 URD • 1/4 RIC, 3/4 MAC Resultat • CR 87%. • NRM 24% • Relapse 40% • OS (5år) 37%

AML MDS MPN KML Indikation Resultat Tendenser

AlloHCT in MDS pts >70 yrs Heidenreich et al. BBMT 2017 Bakgrund EBMT registerstudie N=226, age 74 (70-78) 221 MDS, 79 sAML 79 RD, 234 URD 54 MAC, 207 RIC Resultat NRM (1 yr) 32% Relapse (3 yrs) 28% Survival (3 yrs) 34% Bäst chans Högt Karnvosky, CMV-neg. OS≈45% MAC/RIC ingen skillnad

MDS. Retrospektiv EBMT-studie AlloHCT vid låg risk MDS Robin M et al MDS. Retrospektiv EBMT-studie AlloHCT vid låg risk MDS Robin M et al. BMT(2017) 52, 209–215 Risk (R-IPSS) VG 5%, Good 18%. IR 55%, Poor 21% Results, 3 yrs f-u 1/3 beh, varav 1/3 CR PB 79%, RD 42% PFS 54% Multivariat RD = MUD/ATG CR bra, ålder n.s. OS 57% PFS. Bäst kombination Obehandlad, CR, PBSC pt NRM 20% PFS. Sämsta kombinationen Blaster >5%, CMV-mm, BM

R-IPSS https://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/ Hb, PLT, ANC, BM-blaster, cytogenetik

AlloSCT vid myelofibros Vilka patienter? När? Vilken konditionering? Vilka är resultaten Obs att CD34 i blod kan följas som en MRD

Allmänt om myelofibos Primär eller sekundär Förenad med nedsatt QoL, ofta långsam försämring Risk för övergång i akut leukemi Frågor Vilka pts ska behandlas? Indikation för ruxo (Jakavi®)? Vad kan man hoppas på? När kan alloSCT bli aktuell? Vilken konditionering Vilka risker? Blir patienten botad?

MAC eller RIC? N=621 N=215 NRM and REL cumulative incidence estimates (36-month) from a competing risk model, estimated separately for both conditioning regimens. STANDARD myeloablative and RIC. EBMT registerdata (Martino, Blood, 2006)

DIPSS Förutsäger prognosen även tidpunkter efter diagnos Förenad med nedsatt QoL, ofta långsam försämring Risk för övergång i akut leukemi Frågor Vilka pts ska behandlas? Indikation för Janus kinase inhibitor; ruxo (Jakavi®)? Vad kan man hoppas på? När kan alloSCT bli aktuell? Vilken konditionering Vilka risker? Blir patienten botad?

Risk score and median survival DIPSS och prognos Risk score and median survival Low risk (score 0) not reached, Intermediate-1 risk (score 1-2) 14.2 yrs. Intermediate-2 risk (score 3- 4), 4 yrs. High risk (score 5-6), 1.5 yrs. In addition: DIPSS+ unfavorable karyotype, PLT<100, RBC transfusions.

Hjälper Jakavi®? • Mot allmänsymptom – Ja! • Förlänger livet, sannolikt inte (Marchetti 2017) • Är Jakavi en brygga till alloSCT – Ja!

Hjälper alloSCT? I så fall vilka

Så vad göra? Kröger NM, Deeg JH, Olavarria E, et al: Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: A consensus process by an EBMT/ ELN international working group. Leukemia 29:2126-2133, 2015