Kardiogenetik a la Ryhov Christina Holmgren, Antheia Kissopoulou, Jan-Erik Karlsson, Kerstin Link, Eira Isaksson Medicinkliniken Ryhov

Kardiogenetiska sjukdomar? olika hjärt-kärlsjukdomar som nedärvs i familjer Lipidrubbningar, familjär hyperkolesterolemi Ärftliga hjärtmuskelsjukdomar/kardiomyopatier Arftliga tillstånd med hjärtrytmrubbningar, Långt QT-syndrom Ärftliga aortasjukdomar

Anhöriga under utredning:408 Hur många är de? Vi har i vårt register 264 index-fall 205 familjer som är under utredning eller där den genetiska utredningen är avslutad Av dessa är: HCM 43 st FH 91 st DCM 11 st LQT 12 st ARVC 10 st Aorta 23 st Registrerade för Mutationsbärare JA Mutationsbärare Nej Inget ifyllt för mutationsbärare Totalt i registret Aorta 1 10 12 23 ARVC 3 2 5 DCM 11 FH 27 44 20 91 HCM 14 17 43 LQT 6 7 18 Anhöriga under utredning:408

-Hittills totalt har vi träffat : AK:Antheia Kissopoulou CH:Christina Holmgren JJ:Jon Jonasson CG:Cecilia Gunnarsson JE:Jan-Erik Karlsson PK: Patric Karlström -Hittills totalt har vi träffat : 126 index patienter , 104 familjer samt 204 anhöriga - 201 mottagningar mellan 2012-2015 -Kardiogenetisk mottagning har varje av oss ( 3 läkare) individuellt när det är anpassat på schemat varannan månad eller vartredje 1 eller 2 dagar i rad - 2-3 gånger per år -gemensam mottagning med Linköping

När göra en kardiogenetisk utredning? • Indexpersonens diagnos av ärftlig hjärt-kärlsjukdom är säker • Indexpersonen samtycker till utredning • Det finns släktingar som kan förväntas ha nytta av utredningen

Ärftliga kardiovaskulära Sjukdomar drabbar hela familjer Pedigree-släktträd

En familjeutredning börjar alltid med en indexperson (proband)

I första hand är det föräldrar, syskon och barn till patienten en proband en familj 2-4 generationer 2-22 personer

Tänk på Klinisk diagnos Övriga stigmata Fler fall i familjen? Persondata EKG ? Ålder vid symtomdebut? Utlösande faktorer? Plötsliga dödsfall i släkten? Hade en helbror som avled 24 år gammal i en hjärtåkomma. En halvsyster som kollapsat på kardiell grund vid 32-års ålder och som fått något slags pacemaker

Utredningsgång 1 Remiss anländer Remiss granskas av någon i kardiogenetiska gruppen Ev komplettering begärs Om hållpunkter för kardiogenetisk sjukdom kallas patienten på besök till någon i gruppen Om beslutet blir kardiogenetisk utredning provtas patienten och prov skickas till Linköping Pedigreeunderlag lämnas ut till patienten. Kan i vissa fall ha skickats ut i förväg

Utredningsgång 2 Person dyker upp på mottagningen med eller utan lapp i handen Vi försöker bringa reda i vilken sjukdom det gäller och var den kan vara utredd. Finns flera genetiska centra i landet Journalkopior rekvireras därifrån efter tillåtelse från den som utretts Om vederbörande är avliden istället med tillåtelse från närmaste släktingar

Fortsättning Släktskapet utreds och ytterligare pedigree ritas Om vi hittar vilken mutation det är, så kan ”vår patient” provtas avseende denna. Provet skickas till Linköping inkl. kopior av indexpatientens provresultat

Provsvar

Provsvar 1 Grundregeln är att patienten kallas för att informeras om provsvar. Undantag kan förekomma Om säker mutation som stämmer med patientens sjukdom kallas patienten och får informationsblad att dela ut till sina förstagradsläktingar Dessa hör av sig till mottagningen och får oftast en remiss och samtycke skickat hem

Provsvar 2 Det går inte att hitta någon känd genetisk förändring Patienten och alla förstagradsläktingar måste följas kliniskt med anpassade intervall hos oss eller på Barnkliniken

Provsvar 3 Man har hittat en eller flera VUS = variant of uncertain significans Alla förstagradssläktingar får genomgå klinisk kontroll Om någon-några har samma sjukdom kan man göra segregationsanalys Det betyder att man kollar om samma VUS finns hos dem med sjukdom Gör den det ökar sannolikheten för att den är patogen

Uppföljning I princip alla kardiogenetiska patienter följs upp på Ryhov Enstaka följs i Eksjö eller Värnamo Lipidpatienterna måste t.s.v. tillbaka till primärvården

Hypertrofisk kardiomyopati -förekomst i populationen på upp till 1/500 -Autosomalt dominant -men nedsatt penetrans och även variabel expressivitet -Ett tiotal olika gener som kodar för sarkomerproteiner Arytmogen högerkammarkardiomyopati innebär fett- och bindvävsinlagring primärt i höger kammare, eventuellt med påverkan även på vänster kammare Detta leder till återkommande kammartakykardier Prevalensen är sannolikt upp till 1/2000–1/5000 ARVC anses vara en relativt vanlig orsak till plötslig död hos unga Endast i 40 procent av fallen kan en relativt säkert sjukdomsorsakad mutation identifieras

Långt QT syndrom (LQTS) så kallad jonkanalsjukdom upp till 90 procent av fallen hänförs till 3 subtyper, LQT1-3, Mutationen diagnostiseras i >75 procent av fall Ger relativt god vägledning för medicinering (betablockad) som förebygger symtom

Diagnos?

31 årig kvinna söker pga xanthelasmata Kolesterol :10,3 LDL: 8,4 HDL:1,56 Ingen kontakt med släktningar men Mamma hjärtstopp född -59

Familjär hyperkolesterolemi (FH) -prevalens cirka 1:500 -Vanligast är mutation i LDL receptorgenen där fler än1000 mutationer är beskrivna -Mutationen leder till tidigt insättande arterioskleros och ischemisk hjärtsjukdom Genen för LDL-receptorn (över 90 % av fallen) Cirka 1000 olika mutationer Genen för apo B = liganden på LDL för bindning till LDL-receptorn Genen för ett proteas, PCSK-9 som reglerar omsättningen av LDL-receptorproteinet Patogen variant i LDLR som orsakar prematurt stopp i proteinet

American Heart Association criteria for the clinical diagnosis of FH: low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) >190 mg/dL (>4.9 mmol/l) and either a first degree relative with LDL-C>190 mg/dL or with known premature coronary heart disease (55 years men; <60 years women) 190 mg/dL

Socialstyrelsens riktlinjer Rekommendation Erbjuda barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol diagnostik av familjär hyperkolesterolemi med hjälp av kliniska undersökningar och familjehistoria eller DNA-test

FH patienter Den remitterade patienten kallas för information och får ta med sig anhöriga v.b. Insättes på lämplig behandling Provtagning för FH om det förefaller rimligt En lipidkontroll görs och även en kontroll av leverstatus och CK efter 8 v och i samband med svarsutlämnande Vid fungerande behandling åter till primärvården

Non-FH Om patienten provtagits avseende FH och testet utfallit negativt Patienten uppmanas föreslå sina släktingar att kontrollera lipider.

Kardiogenetisk mottagning i Jönköping ständigt utvecklas sedan 2013 så att vi kan förbättra presymtomatisk diagnostik hos alla boende i Jönköpingslän som löper risk för att få de ärftliga kardiella sjukdomarna!!!!

TACK!