- vid hematologiska maligniteter cytostatika - vid hematologiska maligniteter Martin Jädersten MD PhD SVK hematologi 28/3-17

Treatment goal QUALITY OF LIFE SURVIVAL

Acceptable side effects vs outcome Potential cure Severe or potentially lethal short term side effects Moderate long-term side effects Complete remission but no cure Lower risk of severe or low lethal side effects Minor long-term side effects Partial response / improvement Minor short-term and long-term side effects Symptomatic / palliative Minimal side effects

Typer av cytostatika Klassiska cytostatika – slår mot alla delande celler Alkylerare Topoisomerashämmare Antimetaboliter Mitoshämmare Specifika hämmare; ”targeted drugs”, ”small molecules”  slår specifikt mot tumörcellerna Monoklonala antikroppar  slår mot ytstrukturer som är tämligen specifika för tumörcellerna

Alkylerare Alkylerare med kvävesenapsstruktur: Cyklofosfamid (Sendoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Melfalan (Alkeran®) Alkylerare med annat än kvävesenap: Busulfan (Myleran®), Karmustin (BCNU®), Dakarbazin (Dacarbazine®) Alkylerarlik funktion med platina: Cisplatin (Platinol®), Karboplatin, Oxaliplatin Inkorporerar alkylgrupper (CH3 eller CH2CH3 eller längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar (interkalering) i DNA-strängar i celler som delar sig, leder till DNA-skador i delande celler som då drivs mot apoptos Utnyttjar att cancercellerna har försämrad DNA-reparation. Risk för sekundära maligniteter (främst MDS och AML) Sendoxan

Topoisomerashämmare (”DNA interkalerare”) Topoisomeras I hämmare (camptotheciner): Irinotecan (används ej vid hematologiska maligniteter) Topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner): Etoposid (Vepesid ®) Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika; antracykliner och besläktade Doxorubicin (Adriamycin®, Caelyx®, Doxorubicin®) Daunorubicin (Cerubidin®) Idarubicin (Zavedos®) Mitoxantron (Novantron®, Mitoxantron®) Topoisomeraserna ”klipper och klistrar” DNA vid celldelning. Blockering av topoisomeraser leder till irreversibla DNA-skador med apoptos av cancerceller, som alkylerare. Ger irreversibla skador, DNA-regioner ändrar plats: translokation, insertion eller deletion Risk för sekundära maligniteter (främst MDS och AML)

Antimetaboliter cytosin cytarabin Folsyra-antagonister Metotrexat ® Purinanaloger Kladribin (Leustatin®) Fludarabin (Fludara®) Pyrimidinanaloger Cytarabin (Cytosar®, Arabine®, Depocyte®) 5-fluorouracil, 5-FU (FluoroUracil®, Fluracedyl®) Gemcitabine (Gemzar®) Icke-funktionell analog till metaboliter som krävs för fungerande DNA- och RNA-syntes cytosin cytarabin

Mitoshämmare Taxaner (används ej vid hematologisk malignitet) Paklitaxel Docetaxel (Taxotere®) Vinka-alkaloider Vinblastin (Velbe®) Vincristin (Oncovin®, Vincristin®) Binder till tubulin och hindrar bildningen av mikrotubuli, och därmed celldelning under mitosfasen

Oklassificerade cytostatika II Bendamustin (Ribovact®) Hybrid mellan purinanalog och alkylerare Används vid KLL, indolenta lymfom och myelom Bleomycin Inducerar brott i DNA genom oklar mekanism Ingår i standardbehandling vid Hodgkin Risk för lungfibros Methyl-GAG Oklar verkningsmekanism, hämmar proteinsyntesen Används som sviktbehandling vid olika typer av lymfom, inklusive Hodgkin

Andra antitumörläkemedel I Bortezomib (Velcade®) Proteasomhämmare. Proteasomer är stora proteinkomplex som bryter ner andra proteiner intracellulärt. Används vid myelom Lenalidomid (Revlimid®) Thalidomidanalog. Immunmodulerande, antiinflammatorisk mekanism troligen. Används främst vid myelom och MDS Tyrosinkinashämmare: Imatinib (Glivec®), dasatinib, nilotinib hämmar flera tyrosinkinas, däribland BCR-ABL (fusionsprotein som skapas via Philadelphiatranslokationen vid KML Många nya droger tas fram som slår mot olika mekanismer i tumörceller check-point inhibitors, enzymhämmare etc

Andra antitumörläkemedel II Monoklonala antikroppar CD 20 Rituximab (Mabthera®), Ofatumumab (Arzerra®) Mot mogna B lymfocyter CD52 Alemtuzumab (MabCampath®) T och B celler, monocyter makrofager NK-celler HER2 Trastuzumab (Herceptin®) bröstcancer Monoklonala antikroppar namnges efter härkomst: -momab är musantikroppar, -ximab är chimära (mus/human), -zumab är humaniserade och -umab är helt humana Monoklonala antikroppar kan också kopplas till cytostatika (CD30 Adcetris®) eller radioaktiv isotop (CD20 Zevalin®) för målstyrd administrering till cancercellerna

Biverkningar Akuta Illamående Pancytopeni Håravfall Neuropati Njurpåverkan Hemorrhagisk cystit Mukosit och diarré Hudutslag Trombos Sena Infertilitet Hjärtpåverkan Sekundära maligniteter

Pancytopeni Neutropeni och trombocytopeni, kommer 5-7 dagar efter behandling, återhämtar sig 10-14 dagar efter behandling Anemi kommer senare pga längre halveringstid för erytrocyter G-CSF kortar neutropenin och möjliggör tätare cykler Neutropeni <0,5 = kraftigt infektionskänslig Vissa cytostatikum hämmar T-celler och ger därmed ökad risk för specifika infektioner så som reaktivering av herpes, zoster, CMV, EBV och risk för pneumocystis jiroveci

Håravfall Vanligt vid alkylerare, antracykliner, vinca-alkaloider, taxaner samt etoposid. Uppträder oftast 2-3 veckor efter behandlingsstart Reversibelt – håret kan dock ändra färg (ibland till mörkare nyans eller grått) eller bli lockigt! Neuropati Vinca-alkaloider och Bortezomib: Perifer neuropati, domningar och nedsatt vibrationssinne. Lindriga besvär reversibla vid snabb utsättning

Njurpåverkan Hemorrhagisk cystit Hög belastning vid cellsönderfall/tumörlys – särskilt vid hög proliferationstakt och stor tumörbörda Motverkas med rikligt med vätska och Allopurinol Direkt njurtoxicitet av Cisplatin, även Methotrexat Hemorrhagisk cystit Biverkan av cyklofosfamid och ifosfamid Förebyggs med uromitexan (Mesna®)

Mucosit och diarré Vanlig biverkan av de tyngre cytostatika-kurer God munvård är viktigt, smärtstillande vid behov, tranexamsyra (Cyklokapron) vid tarmblödningar, näringstilskott enteralt/parenteralt

Infertilitet Skillnad mellan olika cytostatika, max-dos och kumulativ påverkar Spermatogenesen känsligast, utan att libido påverkats Oocyter stabilare, men svårare att spara (embryon i första hand) Ingen ökad risk för missbildningar efter avslutad behandling 2 år efter kurativ behandling rekommenderas

Sekundära maligniteter Hjärttoxicitet Antracykliner har stor risk för kardiomyopati Tidigare hjärtsjukdom eller strålning mot hjärtat ökar risken Även högdos cyklofosfamid, vinkristin och fluorouracil kan ge hjärtpåverkan Sekundära maligniteter Framför allt risk vid alkylerare och topoisomeras-hämmare Vanligast är MDS och AML, ofta mycket svårbehandlade - Efter tunga kemokurer som vid högmalignt lymfom eller testikeltcancer kan risken för sekundär MDS/AML vara 5-10%!

Myeloid malignancies

Myeloid cancers AML MDS MPN megakaryocyte monocyte granulocyte RBC HSC CD34+CD38-CD90+CD45RA- MPP CD34+CD38-CD90-CD45RA- LMPP CD34+CD38-CD90-CD45RA+ MEP CD34+CD38-CD45RA-CD123- CLP CD34+CD38+CD127+ GMP CD34+CD38-CD45RA+CD123+ CMP CD34+CD38+CD45RA-CD123+ T cell CD33-CD3+ NK cell CD33-CD3-CD56+ B cell CD33-CD19+ Myeloid cancers AML MDS MPN origin of myeloid and lymphoid cancers

Mutation spectrum in MDS - no targeted drug will work in all patients 738 MDS patients recurrent mutations found in 43 genes diagnostic, prognostic, treatment response Papaemmanuil, Blood 2013 inhibitors already in clinical trials

Think about genetics rather than organ The most frequent mutation in melanoma (BRAF V600)  also common in rare hematological malignancies Hairy cell leukemia Langerhan's cell histiocytosis IDH1 and IDH2 mutations common in glioblastoma brain tumors in children  also occurs in Myelodysplastic syndrome and Acute Myeloid Leukemia

Concept of fouding clones - which mutations to target Concept of fouding clones - which mutations to target? - strike towards the Achille's heel / early mutations Walter, NEJM 2012

The challenge of curing myeloid cancers myeloid leukemias often originate at the hematopoietic stem/progenitor cell level rare subsets, less than 1 in 1000 marrow cells phenotype and gene expression highly similar to normal stem cells difficult to target rarely divide high expression of multi-drug resistance transporters protected in hypoxic marrow niches, with low blood flow if “cure” the leukemia, premalignant clones often persist* challenging to determine minimal residual disease some alterations may reflect a clonal but not a malignant disorder *Shlush, Nature 2014

What genetic alterations are druggable? fusion genes abnormal protein, easy to target with small molecules activating kinase mutations easy to target with small molecules altered transcription factor expression may block differentiation can be counteracted with drugs tumor suppressors mutant TP53 may be reactivated other approaches to modulate apoptosis telomerase genes, genes affecting genetic stability challenging; some drugs increase telomerase activity epigenetic modifiers can reverse methylation and acetylation patterns not specific, affects essentially all genes key genes found to be epigenetically modified could be potential targets splicing factors particular genes may be alternatively spliced metabolic enzymes potentially druggable

AML – standard induction and consolidation morphological detection limit 5% (blasts) flow cytometry 0.01%, qPCR more sensitive overall cure rate 40% - varies between 0 and 90% depending on prognostic features %blast cells in bone marrow relapse consolidation 1 & 2 Time

Acute promyelocytic leukemia PML-RAR-alpha fusion protein Differentiation blocked at promyelocyte level Retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO) target PML-RARA fusion protein and degrades it; overcomes the block and may be curative - chemo no longer necessary - used to be poor risk AML, now best category (80% cured; if survive the first 30 days, 99% are cured) PML gene RAR-alpha gene 15 17

Demethylating agents in high risk MDS 5-azacytidine cytosine can be methylated and inhibit transcription cytosine occurs at high density in "CpG islands" located in promoter regions of genes azacytodine cannot be methylated  demethylates CpG islands and activate transcription of silenced tumor suppressors Improves survival in high-risk MDS compared to all other standard treatments (including AML-like heavy chemo) Median survival 24 vs. 15 months, P<0.001 Hazard ratio 0.58 (42% lower risk of death) 5 10 15 20 25 30 35 40 0.0 0.5 1.0 Standard 5-AZA Survival Months Fenaux, Lancet Oncology 2009

Chronic myeloid leukemia t(9;22) Philadephia- chromosome Bcr-Abl fusion protein (tyrosine kinase) Chronic myeloid leukemia Targeted therapy (CR - Cure) imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib targets BCR-ABL fusion-kinase multiple point mutations confer resistance only ponatinib overcomes T315I mutation 9 22 Dramatically changed the landscape for this disease some may be cured; stop studies have been performed, if undetectable BCR-ABL transcripts for 2 years  up to 40% seem to remain in remission rarely require allo stem cell transplantation, mainly when diagnosed in accelerated or transformed state ("blast crisis")

Low-grade lymphoma and CLL Induction or continuous chemotherapy (improvement or CR) Fludarabin, cyclophosfamide Combination with rituximab (anti-CD20) Chlorambucil (in elderly, frail patients) Lenalidomide Ibrutinib (Brutons tyrosine kinase inhibitor) Multiple new chemotherapeutic agents Biological therapy (improvement or CR) Rituximab and ofatumumab (anti-CD20) Used in combination MabCampath (anti-CD52) In particular in patients with TP53 mutation (17p13 deletion) Allogeneic SCT (cure)

High-grade lymphoma Induction CT + biological therapy (cure or CR) Doxorubicin+cyclophosfamide+steroids + vincristine (CHOP) Always in combination with CD20 antibody (rituximab)  R-CHOP Repeated courses (often 6)  40-60% cure rate Other biological therapy other antibodies Radiation (cure or symptomatic) Potential cure if localized to one lymph node Autologous SCT(cure) Generally at relapse, or in extreme high-risk disease Patients <70(75) years Allogeneic SCT (cure) Timing and selection of patients is crucial

Myeloma Plasma cell proliferation in marrow Osteoporosis, hypercalcemia, kidney failure, bone lesions Measure M-component in plasma (IgG) Induction chemotherapy + autologous-SCT (CR, in rare cases cure) High-dose melphalan followed by auto-SCT support Patients <75 years Biological therapy (improvement or CR) Proteasome inhibitors Bortezomib Immune modulators Thalidomide, lenalidomide, pomalidomide Often in combination with steroids or chemotherapy anti-CD38 Daratumumab Chemo therapy (improvement, sometimes CR) Most often used in combination with steroids and biological therapy Cyclophosphamide + bortezobmib + steroids Melphalan + steroids + thalidomide  multiple novel agents and potent combinations are pushing myeloma towards becoming a chronic disease Allogeneic SCT (potential cure, not frequently persued)

Principer för att kombinera olika droger R-CHOP (mot högmaligna B-cells lymfom R=rituximab – anti-CD20, ytstruktur på alla B-lymfomcyter) C=cyklofosfamid – alkylerare H=doxorubicin – topoisomeras II hämmare O=vincristin – mitoshämmare/miktrotubuli P=prednisolon – allmänt lymfotoxisk  således 5 droger med helt olika verkningsmekanism som tillsamman ger mycket god anti-tumör-effekt!