Primär immunbrist (PID) Magdalena Lindvall Infektion 2017

Upplägg Vad är primär immunbrist? Vad är inte primär immunbrist? Typer av immunbrist När ska man misstänka immunbrist? Vilka prover/utredningar ska göras? Vilka ska remitteras till infektionsmott? Vad händer sedan?

Träffar du patienter med primär FRÅGA 1 Träffar du patienter med primär Immunbrist?

Fråga 1 A) varje vecka b) varje månad C) någon gång per år d) immunbrist, vad är det?

Har du remitterat någon patient till infektionsmott för utredning? FRÅGA 2 Har du remitterat någon patient till infektionsmott för utredning?

Fråga 2 A) Nej B) Ja, någon enstaka C) Ja, fler än 5 st D) Minns ej

Vad är primär immunbrist? = genetiska defekter i immunsystemet som leder till ökad infektionsbenägenhet > 150 diagnoser beskrivna, nya tillkommer Debutålder varierar, spädbarn- vuxen Ca 1500 kända pat i Sverige ( 40.000? dvs 1000 pat i Norrbotten?) OBS! PID är uteslutningsdiagnos!

Sekundär immunbrist Malignitet Hematologiska sjukdomar Reumatologiska sjukdomar Lungsjukdomar, tex. KOL, CF Infektioner – HIV Läkemedel – kortison, cytostatika, antiepileptika Splenektomi Proteinläckage (njure, tarm, brännskada) Diabetes GI-reflux Undernäring/ svält

Immunförsvaret Försvar mot infektioner Försvar mot övriga främmande ämnen Städa bort skadade/döda celler

Ospecifikt / medfött: Fagocyterande celler, komplement, akutfasreaktanter, cytokiner - verkar mot många olika mikroorganismer och främmande ämnen Behöver ej lära sig ”känna igen” angriparen Blir inte effektivare med varje angrepp

Specifikt / förvärvat: Lymfocyter (B&T), antikroppar - Ett antigen (protein eller polysackarid) utlöser en reaktion hos en lymfocyt - En viss lymfocyt reagerar bara på ett visst främmande ämne Minnesceller, effektivare försvar vid nästa angrepp

?????????????

Typer av PID PID kan drabba alla delar av immunförsvaret Beroende på vilken typ av infektioner patienterna får kan man få ledtrådar till vad som inte fungerar

Antikroppsbrister (B-cellsbrister) ca 80% av PID. Varierande sjukdomsgrad och debutålder. Typinfektion: Bakteriella inf i luftvägar + GI-kanal XLA (Bruton´s sjd): X-bunden. Debut tidig barndom. Saknar B-celler  total antikroppsbrist (1:70.000-300.000). Defekt BTK-gen IgA brist (1:600). 30% har inf benägenhet. Assoc. autoimmunitet IgG subklassbrist (1: 250-500) ffa IgG1,2. CVID: Bristande ak-produktion (IgA samt IgG) + ev. T-cellsdefekt (1:50.000) Debut när som helst i livet

T-cellsbrister + Kombinerade B- och T-cellsbrister Debut i tidig barndom. Ofta allvarligare. Intracellulära inf, mykobakterier, virus, svamp + bakteriella infektioner SCID: heterogen grupp. Avsaknad av T-cellsfunktion samt ibland B- och NK-celler (1:200.000) 100% mortalitet om ej BMT Del av syndrom: Wiscott-Aldrich, Ataxia telangiectasia, Di Georges, Hyper-IgE syndrom

”Bubble boy” (SCID)

Granulocytdefekter Komplementdefekter Bakteriella+ svamp inf, abscesser hud/mjukdelar/inre organ Lågt antal: tex Kostmann´s sjd Nedsatt funktion: tex CGD-kronisk granulomatös sjd Komplementdefekter Luftvägsinf, sepsis, meningokocker Reumatisk sjd (SLE- C1q, vaskuliter) (HAE (Hereditärt angioödem) C1-inhibitor

Autoinflammatoriska sjukdomar Immundysreglering -Defekt syntes/funktion av andra signalproteiner Autoinflammatoriska sjukdomar s.k. periodiska febrar. Mutationer i gener som kodar för olika funktionsproteiner i medfödda immunförsvaret. Feber, CRP, SR-stegring. Ca 18 olika

Immunbrist berör många områden…. Infektion Lung/allergi Reumatologi Hematologi

www.slipi.nu

Immunbrist eller ej?

FRÅGA 3 31-årig kvinna. Söker HC med sinuitsymptom och produktiv hosta sedan 1 vecka. Ej feber. CRP 25. Vad gör du?

Fråga 3 A) expektans, låter som viros B) skriver ut antibiotika C) tar NPH-och sputumodling, skriver ut antibiotika D) ovanstående + tar infektionsanamnes

Fördjupad anamnes…. Sambo, 2-årig dotter. Ej rökare. Kontorsjobb. Ofta sjuk. ”Öronbarn”. I tonåren sinuiter. Aldrig riktigt frisk! Trötthet. Stor sjukfrånvaro. Senaste 5 mån: sinuit, perforerad otit, susp pneumoni, konjunktiviter. 4 antibiotikakurer senaste 5 mån. Ej odlad. Efter dotterns födelse inlagd pga bröstböld Inga läkemedel förutom Nasonex Inga släktingar har liknande

Varningstecken (vuxna) > 4 ”antibiotikakrävande” luftvägsinfektioner / år under minst 2-3 år (pneumoni/bronkit, sinuit, otit) 2 eller fler svåra bakteriella infektioner (sepsis, meningit, osteomyelit, mjukdelsinf) 2 eller fler rtg-verifierade pneumonier el. sinuiter inom 3 år Dålig/ utebliven effekt av antibiotika, recidiv Infektioner med ovanlig lokalisation, atypiskt förlopp eller ovanligt agens Känd PID inom familjen

Basal immunbristutredning Blst+diff (neutropeni?) Elfores (IgA, IgG, IgM, alfa-1-AT, M-komponent?) – helst i infektionsfritt intervall! IgG subklasser (1-3, 4 ej relevant) SR, CRP, Krea, u-sticka, albumin, leverstatus, thyroidea, B12, folat HIV-test

Pat.fall, forts… IgA: < 0,05 g/l IgM lätt sänkt IgG: 1,1 g/l (6,7-14,5) SR 22, CRP 25 Kemlab u.a. Ig subklasser – samtliga sänkta

På infektionsmott Upprepad provtagning elfores+IgG subkl (krävs för diagnos) Kemlab: albumin, B12, folat, leverstatus, thyr status- u.a. HIV-test: neg Komplementfunktion: u.a Lymfocytsubpopulationer: samtliga inom ref . intervall

Forts… A.k mot IgA: starkt positiv. Innebär risk vid blodtransfusioner! Benmärg: u.a. NPH-odling: Hemofilus infl + Moraxella OBS! Serologier ej tillförlitliga

Utesluta sekundär immunbrist! Malignitet Hematologiska sjukdomar Reumatologiska sjukdomar Lungsjukdomar, tex. KOL, CF Infektioner – HIV Läkemedel – kortison, cytostatika, antiepileptika Splenektomi Proteinläckage (njure, tarm, brännskada) Diabetes GI-reflux Undernäring/ svält

Diagnos: CVID Common Variable ImmunoDeficiency (”Variabel immunbrist”) 1: 50.000. Medelålder diagnos 27 åå Heterogen grupp, troligen flera olika? IgA <0,05, IgG <3, IgM normal/sänkt + ev. T-cellsdefekt Uteslutningsdiagnos (sekundär immunbrist, XLA) Infektioner: Luftvägar, tarm (campylobakter, giardia). Ovanligt: artriter, uretriter, mycoplasma, enterovirus (CNS-inf) Symptomfattiga! Trötthet. Sjukdomskänsla. CRP tillförlitligt.

CVID, associerat med Progredierande lungsymptom: Obstruktivitet, bronkiektasier, fibros Proliferation av lymfoid vävnad, splenomegali, thymom Granulombildning lever, mjälte, lungor, tarm Autoimmunitet: SLE, RA, celiaki, perniciös anemi, ITP, thyroidea, DM typ1 Tarmsjukdom: Mb Crohn, UC, celiaki Malignitet: lymfom, ventrikelca

Immunglobulinbehandling S.c IG: Subcuvia, Gammanorm, Hizentra Startdos 100 (-150) mg/kg/vecka Träning m.h.a sköterska (ca 6 ggr) Få biverkningar! Enstaka pat får IVIG

Vilka ska behandlas? Alla CVID, XLA – livslång beh IgA-brist, IgG subklassbrist, specifik antikroppsbrist samt infektionsbenägenhet UNS utgör relativ indikation. > 4 antibiotikakrävande luftvägsinf årligen under minst 2 år Lungsjukdom/lungskada stärker indikationen Behandlingsförsök (12)-18 mån följt av lika långt behandlingsuppehåll Dokumentation av inf frekvens!!

Behandlingens syfte Minskad infektionsfrekvens Minskad risk för lungskada EJ effekt på autoimmunitet eller cancerrisk Kliniskt svar styr doseringen. Optimal IgG nivå är individuell

Övrigt Ev anti-IgA a.k info Vaccinationsförsök Se över livsstilsfaktorer (rökning, stress, ev miljöfaktorer) Ev släktutredning (Ig-A-brist, CVID) Odlingar och ev antibiotikabeh

31-årig kvinna, forts Startade s.c Gammanorm, 40 ml/vecka 3 mån: IgG 1,1  6,0 g/l 6 mån: IgG 7,0 g/l. 2 antibiotikakurer under hösten (H.Infl + Moraxella). Dosökning till 60 ml/v -> IgG 8,6 g/l. Mår mycket bättre! Sällan infektioner.

Hur ska man tänka angående antibiotika? Som vanligt vid ”mildare” PID typ IgG subklassbrist Normal dos/behandlingstid om enstaka infektioner och okomplicerat förlopp Alltid odla innan! (NPH, sputum)

Vid ”svårare” PID (CVID, XLA): insätt behandling direkt (undvika vävnadsskador) Oftast pnc, HI, moraxella. Ibland kroniskt koloniserade Empirisk beh med effekt ovan: Spektramox, Doxyferm, TrimSulfa, kinolon Förlängd behandlingstid (14-21 d) och ev. högre dos om frekventa infektionsepisoder och/eller svårbehandlad lokal (otit, sinuit, underliggande lungsjd)

Vem gör vad? Bra om ”enklare” PID-pat kan handläggas på HC, lämna odlingar etc. Rådgör gärna med inf mott om osäkerhet angående antibiotika!

Pat fall 2: Kvinna -62 Receptarie på apotek. Gift, 4 barn 13-20, friska. Slutat röka 2004. Rem VC pga frekventa luftvägsinf, IgG 6,4 Sedan 2003 astma. Slemhosta, andfåddhet. Bronkiter/pneumonier x flera. Aldrig otit, sinuit. Frisk barndom, tonår Ospecifik värk i handleder Hereditet för RA

Utredd lungklin 2009: Blandbild KOL/astma med ganska avancerad obstruktiv nedsättning Status: Hostar. Sibilanta rhonki höger. Vit beläggning på tungan IgA, IgM u.a. IgG 6,0 (6,7-14,5) Ig subklasser u.a. SR 4, CRP 95, LPK 13,5 (neutrofili) NPH-odl negativ, sputumodl ej representativ

Diagnos? IgG-sänkning, men ej CVID, IgA brist eller subklassbrist Åb efter 2 mån. Infektionsdagbok – 2 ab kurer (ej odlad) Upprepad provtagning: IgG 5,5

FRÅGA 4 Vad gör du?

FRÅGA 4 A) expektans, fortsatt inf dagbok, återbesök om 6 mån B) behandlingsförsök med immunglobulin C) vidare utredning

= uteslut sekundär immunbrist! DT thorax: Mjukdelsförändring 12 x 19 mm obstruerar höger underlobsbronk. Infiltrat, air-trapping Remiss lungan – bronkoskopi – operation – hamartom Åb 4 mån postop: Mår mycket bättre! Minskad astmamedicinering. Haft 1 ÖLI, ej ab IgG 6,9 Tel kontakt e. 6 mån: Mår bra. Inga infektionsproblem. Avslutas. = ak skall tas i infektionsfritt intervall! = uteslut sekundär immunbrist!