Kronisk lymfatisk leukemi Nya behandlingar och nytt vårdprogram Mattias Mattsson överläkare Blodmottagningen Akademiska sjukhuset

DISCLOSURES Advisory board Gilead, Roche Arvoderad föreläsning Abbvie, Gilead, Janssen Forskningsstöd

Behöver vi nya behandlingar för KLL? Vilka har störst behov – nytta av nya respektive gamla behandlingar? Hur välja?

Överlevnad för patienter med behandlingsbehov Observerad och Relativ överlevnad beräknad från start av behandling Svenska KLL-registret

Överlevnad vid p53-defekt – kemoimmunoterapi Långtidsuppföljning av CLL8 (FCR vs. FC, n=817) Stilgenbauer et al. Blood, 22 May 2014, vol. 123, number 21 Stilgenbauer et al. Blood, 22 May 2014, vol. 123, number 21

Överlevnad vid tidigt recidiv efter FCR + effekt av recidivbehandlingar Recidiv < 3 år (n=42) Recidiv ≥ 3 år (n=94) Tam et al. Blood, 13 Nov. 2014, vol. 124, number 20

KLL – Breakthrough designation av FDA sedan 2013 BTK-hämmareImbruvica ® Ibrutinib PI3Kδ-hämmareZydelig ® Idelalisib CD20-antikropparGazyvaro ® Obinituzumab Arzerra ® Ofatumumab bcl-2-hämmare Venetoclax

Andra (möjliga) nya behandlingar ImmunmodulerareRevlimid ® Lenalidomide CAR-T PD-1 hämmare Andra generationens BCR-hämmareAcalabrutinib Duvelisib Nya kombinationsbehandlingarCytostatika +/- CD20-antikropp +/- BCR-hämmare +/- bcl-2-hämmare Underhållsbehandling

Allogen SCT Cytostatika Antikroppar T T-cell Stödjecell KLL-cell

Allogen SCT B-cellsreceptorhämmare Cytostatika Immunmodulerare CAR-T bcl-2 hämmare Antikroppar T T-cell Stödjecell KLL-cell

B-cellsreceptorhämmare BTK-hämmareIbrutinibImbruvica ® Acalabrutinib PI3Kδ-hämmareIdelalisibZydelig ® Duvelisib Niemann, Wiestner, Seminars in Cancer Biology 2013

Ibrutinib (Imbruvica ® ) Hämmar irreversibelt BTK (Brutons tyrosinkinas) Godkänt vid KLL Primärbehandling (monoterapi) Recidivbehandling (monoterapi eller med BR) Dos: 140 mg 3 x 1 p.o. Niemann, Wiestner, Seminars in Cancer Biology 2013

Ibrutinib  RESONATE Fas III Ibrutinib vs. Ofatumumab (24 v.) n=391 Refraktära el relaps < 24 mån p53-muterade (n=127 ) Byrd et al NEJM july  RESONATE 2 Fas III Ibrutinib vs Klorambucil n=265Primärbehandling Patienter > 65 årEj p53-defekt Medianålder 73 år Burger et al NEJM dec

Ibrutinib vid p53-defekt RESONATE 17n=144 alla med deletion 17p. ORR 83% 1 år PFS 79% OS 84% O´Brien et al ASH abstracts 2014

Ibrutinib vid p53-defekt ”Real-world data” Sverige (CUP) n=95 ORR 84% Signifikant sämre PFS och OS vid del 17p Winqvist et al Haematologica 2016

Ibrutinib – biverkningar Blödningar Hudblödningar. 50% (grad 1-2) Trombocytaggregation och adhesion hämmas Diarréer40% (5% grad 3-4) Hypertoni20% vid 3-årsuppföljning (Byrd) Förmaksflimmer5-7% utvecklar FF 4 ggr. ökad risk Kardiella riskfaktorer Problem – antikoagulation NOAK (BJH 2016) CYP 3A4-metabolismOBS! Interaktionsrisker 2/3 i studie från Mayokliniken (n=96)

Ibrutinib Terapirelaterad lymfocytos Behandlingseffekt Max efter 1-2 månader Oftast oproblematiskt – men leukostas ses 25% kvarstående lymfocytos efter ett år

Ibrutinib - övrigt HemolysIbrutinib verkar inte öka risken för, eller förvärra AIHA Immunsystemet3-års uppföljning – successiv minskning av infektionsfrekvens hämmar ITK i T-celler Förskjutning Th2 → Th1 IbrutinibresistensPunktmutation C481S PLCγ2-mutation Risk över tid ?? Richtertransformation?

Acalabrutinib (ACP-196) BTK-hämmareIrreversibel Selektiv. Hämmar inte ITK, EGFR och TEC In vitro ingen trombocytfunktionshämning Pågående fas I – III studier Ibrutinib vs Acalabrutinib Fas I-II61 patienter R/R KLL 31% del 17p 100 mg x 2 BiverkningarDiarré 39% Viktuppgång 26% Inga rapporterade grad 3-4 blödningar Inget rapporterat förmaksflimmer ORR 95% Byrd et al N Engl J Med Jan 28;374(4):323-32

Idelalisib (Zydelig ® ) Reversibel hämmare av PI3Kδ Godkänt vid KLL – i kombination med Rituximab – för recidivbehandling eller primärbehandling om inget lämpligt alternativ eller startad behandling Dos: 150 mg 1 x 2 p.o. Niemann, Wiestner, Seminars in Cancer Biology 2013

Idelalisib - recidivbehandling  Studie Fas III, 220 patienter. Recidiv. Ej lämpliga för kemoterapi, hög samsjuklighet Median CIRS 8, ålder 71 år. 43% TP53ab Idelalisib + Rituximab vs. Placebo + Rituximab Furman et al NEJM jan

Idelalisib – primärbehandling  Fas II n = 64 ”Äldre” patienter. Medianålder 71 år. 19% CR 23% transaminasstegring grad ≥3 Idelalisib + Rituximab O´Brien et al Blood dec

Idelalisib - bieffekter Primärbehandling (SAE) Recidiv (SAE) Diarré eller kolit 37% 19% Pneumonit 3% 4% Infektioner - Pneumocytis jiroveci – profylax - CMV Hudutslag Transaminasstegring Fas IIIdelalisib följt av tillägg Ofatumumab 24 patienter 13 st. grad 3-4 levertoxicitet (yngre, IGHV mut ) Genes – nedreglering av T reg ? Lampson et al Blood Jul 14;128(2):

Duvelisib (IPI-145) Per oral hämmare av PI3Kδ och PI3Kγ Likartade responssiffror som Idelalisib i fas I-studier (abstracts) DYNAMO (fas II) vid refraktära indolenta NHL – ORR 46% Betydligt bättre svar vid SLL vs. follikulära- och marginalzonslyfom Leverpåverkan? DUOPågående fas III, n=300 R/R KLL. Färdiginkluderad 2015 Duvelisib vs. Ofatumumab ?

BCR-hämmare - kombinationsbehandling  HELIOSBR vs. BR + Ibrutinib Recidivbehandling ej p53-defekt n=578 Chanan-Khan et al Lancet onc. Dec  Ibrutinib + OfatumumabFas Ib/II. Recidiv. 71 patienter. ORR 83% 44% sensorisk polyneuropati. 3% grad ≥ 3 Jaglowski et al, Blood, aug 13, 2015

BCR-hämmare – kombinationsbehandling  Idelalisib + BR vs. BR Fas III n=416 R/Rdel 17p n=38 Zelenetz et al ASH abstracts 2015  MEN – är det någon skillnad mot Ibrutinib eller Idelalisib ensamt ??

Venetoclax (ABT199) BH3-mimetikum som binder till bcl-2  återställande av apoptossystem Teoretiskt och in vitro synergi med BCR-hämmare Risk för tumörlys syndrom Doseskalering (ramp-up) med TLS-profylax Godkänt i USA – KLL med del 17p/TP53-mut. med minst en tidigare behandling

Venetoclax Fas IR/R, n= ORR 79% CR 20% MRD-neg. 5% Roberts et al N Engl J Med. 2016;374(4):311–22 Fas II R/R med deletion 17pn=107 ORR 79% 18/45 utvärderade var MRD-neg. Vanligaste biverkningar: myelosuppression (40% neutropeni) och infektioner (20%) SAE hos 55% Stilgenbauer et at Lancet Onc ;17:

Venetoclax Venetoclax vid återfall/refraktära mot ibrutinib (n=41 och idelalisib (n=13) 61% resp. 50% hade svar på behandling efter 24 veckor. Jones et al. ASCO abstracts 2016 Venetoclax + Rituximab 49 patienter med R/R KLL 86% behandlingssvar. 53% MRD-negativa i benmärg Ma S et al. Blood. 2015;126(23):830.

CD20-antikroppar ADCC = Antibody dependent cellular cytotoxicity CDC = Complement dependent cytotoxicity från Smolej Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2015:8 1–7 AntikroppObinituzumabRituximabOfatumumab NamnGazyvaroMabtheraArzerra Klass av antikroppIIII StrukturHumaniseradChimärFullt humaniserad CD20-bindningLarge loop Large och small loop ADCC CDC Induktion av direkt celldöd

CLL 11 Fas IIIKlorambucil (Clb) vs Clb + Rituximab vs Clb + Obinituzumab n = 781 tidigare obehandlade. Hög samsjuklighet Kumulativ dos (median)O = 8000 mgR = 5106 mg Tillägg av både Rituximab och Obinituzumab ger förlängd överlevnad jämfört med Clb Obinituzumab ger längre PFS och fler MRD- negativa (20% vs 7%) än Rituximab Goede et al Nejm 2014, Leukemia 2015

CLL11 Goede et al Leukemia 2015

”äldre behandlingar” – nya data!

CLL8 (FCR vs FC) – Långtidsuppföljning Betydelsen av IGHV-mutationsstatus och genetiska avvikelser Fischer et al Blood jan

FCR – långtidsuppföljning, MD Anderson Betydelsen av mutationsstatus och MRD Thompson et al Blood jan

CLL10 FCR vs. BR Första linjens behandling n=564 ej del 17p Ingen skillnad i överlevnad vid 3 år FCRBR PFS55 mån42 mån Neutropeni84%59% Infektioner39%25% Progressionsfri överlevnad Överlevnad Eichorst et al, Lancet Oncol 2016 ;17:

CLL10 PFS 65 års ålderPFS - mutationsstatus Eichorst et al Lancet Oncol 2016 ;17:

Hur ska då vi välja? Patientens ålder och övriga sjuklighet Förekomst av p53-defekt (deletion 17p eller TP53-mutation) Primär- eller relapsbehandling Behandlingssvar och toxicitet vid ev. tidigare behandling Användande av nya prognostiska och prediktiva markörer

Kan vi förbättra diagnostik – monitorering - prognostisering ? IGHV-mutationsstatus (stereotypi) Val kemoimmunoterapi – annan behandling CLL-IPI (ålder, TP53ab, IGHV-status, stadium, β 2 -mikroglobulin) Prognostiskt både vad gäller tid till första behandling och överlevnad Minimal residual disease – MRD Behandlingsuppehåll vid uppnådd MRD-neg? Ytterligare behandling vid MRD-positivitet? NGS – Nya mutationer NOTCH1 - användande av Rituximab, risk för transformation SF3B1 MYD88 BIRC3 m.fl. Små subkloner ( ex. TP53-muterade)

Behandlingsval – Primärbehandling Patienter utan annan sjuklighet utan p53-defekt < ca. 65 årFCR > ca. 65 årBR Patienter med signifikant annan sjuklighet utan p53-defekt BR Klorambucil + CD20-antikropp (Rituximab alt. Obinituzumab alt. Ofatumumab) Patienter oavsett annan sjuklighet med p53-defekt Ibrutinib Värdera yngre avseende allogen SCT

Behandlingsval – Recidivbehandling Patienter oavsett annan sjuklighet med refraktär sjukdom/recidiv < 2-3 år/med p53-defekt Ibrutinib Idelalisib + Rituximab Värdera allogen SCT (starkare nu…) Patienter utan annan sjuklighet med recidiv > 2-3 år (immunkemoterapi) utan p53-defekt Återupprepa första linjen (FCR el. BR) Patienter med annan sjuklighet med recidiv > 2-3 år (immunkemoterapi) utan p53-defekt Återupprepa första linjen om patienten bedöms tåla det ”Snällare” immunokemoterapi (Ibrutinib alt. Idelalisib + R) Patienter med progress/intolerans/recidiv på BCR-hämmare Byt till annan typ BCR-hämmare

KLL-behandling – framtida koncept Prediktion Förbehandling ”debulking” Målinriktad behandling (kombinationer) Behandlingsmonitorering (MRD, klonal evolution) Underhållsbehandling (?)

KLL – Pågående planerade studier i Sverige

Allogen stamcellstransplantation vid högrisk KLL?