1 Infektioner hos patienter med hematologiska maligniteter Ola Weiland Steningevik januari 2006

2 Hepatit B Ola Weiland  rapporterades fall av kronisk hepatit B i Sverige Immuntoleransfas Immunaktiveringsfas Immunövervakningsfas Reaktiveringsfas Wild type Precore mutants

3 HBeAg-negativ kron. hepatit B  Prevalensen tycks öka i världen % av alla CHB i Medelhavsområdet % i Sydostasien % i Nordeuropa och USA Är en potentiellt allvarlig och progressiv leversjukdom som frekvent utvecklar cirrhos och/eller hepatocellulär cancer

4 HBeAg-negativ kron. hepatit B, forts.  HBeAg negativ och anti-HBe positiv  HBV DNA positiv med hybridiseringsteknik  Intermittent förhöjda ALAT (kan missas)  Kronisk hepatit i biopsi Minimikrav för behandling: Förhöjda ALAT vid upprepade tillfällen Aktiv virusreplikation ((HBV DNA >10 4 kopior/mL) att jämföra med 10 6 kopior/mL för HBeAg positiv CHB)) Tecken på påtaglig leverskada i biopsi

5 Hepatit B och cytostatikabehandling /immunsupressiv behandling  Hepatit B reaktivering är välkänd  Riskpatienter Hematologiska maligniteter, transplanterade eller andra som får immunsupressiv behandling  Associerat med svår sjukdom och betydande mortalitet

6 Hepatit B reaktivering  Känd HBsAg bärare som ökar virusreplikation från låg till hög nivå eller hos patient med tidigare genomgången hepatit B  Diagnosen baseras på upprepad testning av HBV- markörer Ökande HBV DNA vanligen mer än 10 6 kopior Reaktivering från anti-HBe till HBeAg Uppträdande av anti-HBc IgM

7 Hepatit B reaktivering. forts  Klinisk bild: Initialt HBV DNA stegring följt av Stigande ALAT > 3-5 x övre normalvärdet Subklinisk bild fulminant förlopp med död Virusreplikationen kommer först och när effekten av cytostatikabehandlingen/IS minskar kommer inflammationen, dvs hepatiten

8

9 Olika strategier  Tidig Ge antiviral behandling innan kemoterapin påbörjas  Senarelagd Efter kemoterapin påbörjats om HBV reaktiveras med stigande HBV DNA

Gastroenterology 2003;125: Flera studier visar att tidig behandling är bäst TidigSenarelagd Hepatit3/1510/15 ikterisk02 leversvikt01 HBV reaktivering 08 Median till debut 16 v (4-36 v)

11

12 Fördelar/nackdelar med tidig preemptiv behandling  Fördelar Inga svåra fall Färre biverkningar  Nackdelar Längre behandling/högre kostnad Risk för resistensutveckling Ibland onödig behandling

13 ”Preemptiv” Kommer från ett militärt uttryck ”preemptive strike”, när man slår till mot en motståndare i förväg för att denne inte ska hinna angripa.

14 Steroider och hepatit B  Hepatit B virus har en steroidreceptor som stimulerar till virusreplikation  Steroidfri kemoterapi mot lymfom minskar risken för hepatit B reaktivering men innebär även en risk för ett sämre behandlingsresultat för cytostatikabehandlingen

15 Indikation för preemptiv behandling av HBV vid beh. av maligniteter  Alla HBs Ag positiva  Anti HBc pos (+/- anti HBs pos) som ska få ”kraftig” immunsupression t.ex. autolog BMT

16 Sammanfattning hepatit B  Hepatit B reaktivering vanlig vid kemoterapi och immunsupression  Potentiellt farlig  Kan reduceras med preemptiv lamuvidinterapi  Mortaliteten kan förhindras  Varningsflagg för resistensutveckling (om lamivudinresistens uppstår ska adefovir adderas och lamivudin fortsätta)

17 Hepatit C och hematologiska maligniteter  Hepatit C har ibland Extrahepatiska manifestationer  Vaskuliter, glomerulonefrit, autoimmun hepatit, Sjögrens syndrom Lymfoproliferativa sjukdomar  Mixed kryoglobulinemi (MC)  Non-Hodgkin lymfom  Multipelt myelom

18 Hepatit C och mixed kryoglobulin  Typ 1monoklonala IgM Waldenström  Typ 2 IgG-IgM komplex IgG polyklonalt IgM monoklonalt  Typ 3Mixed polyklonal kryglobulinemi Vid typ 2 MC är det nästan 100 % prevalens hepatit C – dvs association till typ 2 MC

19 Hepatit C och NonHodgkin lymfom  I Italien 2,87 % prevalens HCV i befolkningen men 28 % hos patienter med NHL!  I Sverige 1,89 ggr vanligare med hepatit C vid NHL och 2,54 ggr vanligare vid multipelt myelom (standarized incidence ratio SIR)

20 Teori Kronisk HCV innebär kronisk antigen stimulering av B celler som leder till en polyklonal, senare oligoklonal och slutligen monoklonal expansion av B-cellerna med translokationer och där mixed kryoglobulinemi går över till NHL. MC har 35x ökad risk för NHL

Valissa J Clin Oncology Hepatit C beh effekt på NHL?  Prospektiv italiensk studie 13 låggradiga NHL med HCV gavs enbart antiviral beh med ribaverin + peg-IFN Komplett remission 58 % Partiell remission 16 % Remissionen associerad till clearence av HCV

22 Hepatit C och NHL  HCV beh är effektiv mot låggradig NHL  Behandlingssvaret är relaterat till virusradikering  Om det låggradiga lymfomet blir mer aggressivt har antiviral beh ensam ingen plats (Ofta extranodala lymfom dvs. ”udda lymfom t.ex. i mjälten)