GLUKOKORTIKOIDER FARMAKODYNAMIK OCH FARMAKOKINETIK GUNNAR TOBIN

21-kolsteroid-hormon från kolesterol produceras i binjuren Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomarKORTIKOSTEROIDER O C = O HO OH CH 2 OH

antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid –astma –infl tarmsjukdomar –allergisk rhinitis –eksem –allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner –rheumatoid arthrit –organtransplantationer Vid vissa cancerformer –Hodgkin’s disease Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens Glukokortikoider används för:

ACTH Symp stim Ang II [K + ] Adrenalin Kortisol Aldosteron

Mineralkortikoider Glukokortikoider Androgener Adrenalin

Hypotalamus-hypofys-binjure axeln

Regleringen av glukokortikoider (kortisol)

G Tobin, 2012 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon. Kortikosteroidderivat

Verkningsmekanism av kortokosteroider Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

Stresshormon Snabb stress-respons: –Glykogen  glukos; serumnivåer  –Blodtryck  –Andningsfrekvens  –Metabolism  Långsam stress-respons: –Metabola effekter –Suppression av immunsystem

Effekter av glukokortikoider Regulatoriska: –negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: –a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) –b) proteinkatabolism och minskad syntes –c) ökad lipolys –d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv

Inflammation Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik reaktion på visst stimuli (agens)

 Kortikosteroider hämmar fosfolipaskaskaden:  Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A 2 - inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)  Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB  Påverkar cytokinproduktion (ex funktion av T-lymocyter och makrofager)  Minskar histaminfrisättning Hämning av inflammationsvägar

Glukokortikoider: Transkriptionen av cytokiner Muromonab-CD3 CD-3 antikropp på T-lymfocytet Ciklosporin A: Inhibition av transkriptionen av cytokiner Cytotoxiska och antiproliferativa lm

Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

Cushing patient Addison patient

Farmakokinetik Oralt, IV eller IM Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h

G Tobin, 2012 Relativa biologiska effekter Preparat Antiinfl. effekt Mineralk. effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration Hydrokortison (kortisol) 1ja20 mgKortverkande (8-12 h) Kortisonacetat0.8ja25 mgKortverkande (8-12 h) Prednisolon3nej5 mgIntermediär (12-36 h) Betametason25nej0.6 mgLångverkande (36-72 h) Dexametason25nej0.75 mgLångverkande (36-72 h) Metylprednisolon5nej4 mgLångverkande (36-72 h)

Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt endogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w –Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. –Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen –Nedtrappning vid utsättande

Varannandagsterapi

Cytotoxiska lm Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA 1. Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt. 2. Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt). Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Färre biverkningar vid cancerbehandling pga lägre dos. Teratogent – utsätts innan graviditet!

Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar! Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression. Immunosupprimerande läkemedel

Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel. Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation. Ciklosporin

TNF hämmare: 1. Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkat till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka på membranbundna TNF- receptorer. 2. Infliximab – Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar. 3. Adalimumab – Human monoklonal antikropp mot TNF

Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1- receptorn. IL-1-receptorantagonist