KLINISK FARMAKOLOGI, farmakokinetik Anna Feldreich, sjukhustandläkare, Med dr. Institutionen för fysiologi och farmakologi, KI.

För att säkrare bestämma lämplig dos och doseringsintervall för att få optimal terapeutisk effekt och samtidigt undgå toxiska biverkningar alt. utebliven effekt. För att förstå och kunna undvika läkemedelsinteraktioner, problem vid nedsatt njurfunktion etc. Varför farmakokinetik?

De allra flesta läkemedel elimineras vid normal dosering enligt första ordningens kinetik. Vilket innebär att en bestämd andel av kroppens totala läkemedelsinnehåll försvinner ur kroppen per tidsenhet – t½ är konstant. Farmakokinetik

Farmakokinetik= de processer som läkemedlen ”rör sig” i kroppen: I.Absorption och biologisk tillgänglighet. II.Distribution. III.Metabolism och biotransformation. IV.Utsöndring. V.Clearance-begreppet (fördelning mellan organ och kroppsvävnader).

Farmakokinetik Hur kroppen handskas med exogena substanser. Det ideala vore om ett och samma läkemedel uppvisade samma farmakokinetiska egenskaper hos olika personer.  Man kan genom att ta hänsyn till ett antal parametrar skapa sig en bild av läkemedlens ”öde” i organismen= farmakokinetik.

Farmakokinetik  Farmakokinetik = att matematiskt försöka beskriva tidsförloppet för ett läkemedels absorption, distribuering och eliminering.  Oftast utgår man från mätningar av läkemedlets plasmakoncentration.

ABSORBTION ADMINISTRATION PLASMA Bound Form FREE FORM LOCUS OF ACTION ”RECEPTORS” BOUND FREE TISSUE RESERVOIRS BOUND FREE EXCRETION BIOTRANSFORMATION Metabolites Farmakokinetikens delsteg i ”lådformat”

LM-förskrivning /dosering Administrerad dos Intensitet av effekt LM-koncentration på verkningsstället patientens ”compliance” absorption kroppstorlek, mängd fett LM-distribution plasmabindning elimineringshastighet LM–receptor-interaktioner placeboeffekt fysiologiska variablar patologiska faktorer genetiska faktorer interaktioner andra LM tolerans Farmakokinetiskvariation Interindividuellvariation Farmakodynamiskvariation

Farmakokinetik Administrering av läkemedel skilj på:  Peroral administrering  Parenteral administrering

Tid Log Konc i.v. p.o. AUC p.o. AUC i.v. F = ~ 50% (0.5) Biologisktillgänglighet (AUC peroralt/AUC intravenöst) x100= biologisk tillgänglighet.

Vid sublingual och rektal administrering kan man lura levern på en del av ”konfekten”. Den biologiska tillgängligheten blir större än vid per oral administering.

 Bristande absorption  Första passagen metabolism Nedsatt biologisk tillgänglighet kan bero på

Övriga kroppen Levern i.v p.o. Leif-Olgart Första passage metabolism?

Liver Gut Wall Portal Vein Metabolism To Feces Gut lumen 100 mg Administered dose Bioavailable amount 35 mg

Biologiska membraner består mest av fett med öar av protein Som kan fungera som receptorer, jonkanaler, transport- proteiner, enzymer, vattenkanaler etc. Farmakokinetik

I.Absorption och biologisk tillgänglighet  De viktigaste ställena för absorption mag-tarmkanalen efter sublingual, per- oral eller rektal administration).  Huden

Absorption och biologisktillgänglighet  Hur mycket som absorberas av ett läkemedel beror på dess: I.Syra eller bas, fettlöslighet II.Farmaceutiska. beredningsform III.Patofysiologiska förhållanden. Biologisktillgänglighet = den mängd av ett lm som kommer över i systemkretsloppet och kan utöva sin effekt. AUC=” Area Under Cure”, beroende av tid och koncentration.

Tid Log Konc i.v. p.o. AUC p.o. AUC i.v. F = ~ 50% (0.5) Biologisktillgänglighet (AUC peroralt/AUC intravenöst) x100= biologisk tillgänglighet.

Biologisk tillgänglighet = den andel av given dos läkemedel som når systemkretsloppet i oförändrad form. Anges som en kvot eller i %. Biologisk tillgänglighet

Sammanfattning Absorption= upptaget från slemhinnan till blodbanan. Biologisk tillgänglighet= (hur mycket som absorberas och hur mycket som omvandlas i levern). Förta passage metabolism= hur mycket som omvandlas i levern innan det når ut i systemkretsloppet.

Distributionsvolym Distributionsvolym = Fördelningen mellan blod och plasma. Barriärer tex. Blodhjärnbarriären, blod- placentabarriär, blod-bröstkörtalar.

 Fett/vatten-löslighet hos läkem.  Kropsvätskornas fördelning.  Andelen fett i kroppen.  Regionalt blodflöde.  PH i olika vätskerum.  Lokala barriärer.  Plasmaproteinbindning.  Vävnadsbindning. Distribuering – faktorer som påverkar:

Metabolism och biotransformation Viktigaste delen står levern och dess enzymsystem för. Interindividuella skillnader. Nedbrytningsprodukterna, metaboliterna kan ha en egen inverkan.

Metabolism De flesta lipidlösliga lm metaboliseras i två steg, fas 1= för att bli mer vattenlösliga, fas 2 en konjugering för att kunna utsöndras via njurarna. Vattenlöslighet är en förutsättning för utsöndring via njurarna.

Metabolism, paracetamol Metabolismen i levern kan reaktiva metaboliter bildas. Paracetamol är beroende av gutation i levern för ”avgiftning”. I terapeutiska doser finns tillräckligt med glutation. Överdosering= levernekros, död

Metabolism Samtidig tillförsel av två eller flera läkemedel som metaboliseras vid samma enzymsystem kan metabolisemen hämmas eller stimuleras. -eller +

Utsöndring En del lm utsöndras via gallan andra via lungorna. I huvudsak sker elimineringen via njurarna. Vid njursjukdom, hos nyfödda och äldre är funktionen nedsatt. Keratin-clerance ger en bra indikation på njurens förmåga att utsöndra läkemedel.

 Ibland är det en omdistribuering av läkemedlet i kroppen, och inte elimineringstakten, som avgör hur länge det verkar. Utsöndring

PlasmaHjärna Muskler Fettväv

ABSORBTION ADMINISTRATION PLASMA Bound Form FREE FORM LOCUS OF ACTION ”RECEPTORS” BOUND FREE TISSUE RESERVOIRS BOUND FREE EXCRETION BIOTRANSFORMATION Metabolites Farmakokinetikens delsteg i ”lådformat”

Filtration Utsöndring Hydrofilt ämne

Filtration Utsöndring Resorption Metabolism Hydrofilt ämne Lipofilt ämne

Vid nedsatt njurfunktion ackumuleras lm och deras aktiva eller inaktivs metaboliter.  Förlängd halveringstid.  Högre plasma koncentrationer.  Ökad risk för biverkningar. Nedsatt njurfunktion

Första ordningens kinetik – konstant halveringstid Uppritat med ”vanliga metriska skalor” faller koncentrationen exponentiellt efter en engångsadministrering. Logaritmerar man y-axeln faller koncentrationen efter rät linje (samma mätvärden i båda figurerna).

Efter 4-5 halveringstider kan man räkna med att allt läkemedel i en enstaka dos lämnat kroppen: 1 t½ – 50 % kvar 2 t½ – 25 % kvar 3t½ – 12,5 % kvar 4t½ – 6,25% kvar 5t½ – 3,125% kvar

Plasmaclearance för ett läkemedel = den (teoretiska) volym plasma som per tidsenhet helt "befrias" från ämnet i fråga. Har två läkemedel samma clearance men olika Vd kommer det med störst Vd att ha längst halveringstid, dvs försvinna långsammast (”mer för levern, njurarna etc att tvätta”). Plasmaclearance

 Anpassar sig eliminationen helt automatiskt så att en bestämd andel av kroppens läkemedelsinnehåll metaboliseras och/eller utsöndras per tidsenhet.  Clearance och t½ är bägge konstanta Första ordningens kinetik

Då man vid klinisk användning av ett läkemedel kan mätta enzymsystemen och där kinetiken därmed kan övergå från 1:a till 0:e ordningens kinetik vid dosökning, sägs läkemedlet ha en dosberoende kinetik – gäller t ex acetylsalicylsyra och epilepsimedlet fenytoin. Vid dosökning över denna gräns stiger plasmakoncentrationen mycket kraftigt Dosberoende kinetik

Läkemedelskoncentration vid upprepad dosering  Så snart man doserar ett läkemedel oftare än motsvarande 4-5 t½ för läkemedlet sker en kumulering av till den medelkoncentration i plasma under doseringsintervallet.  Medelkoncentrationen i plasma stiger tills den tillförda och den eliminerade mängden läkemedel per dosintervall precis balanserar varandra. Då har man nått den s k jämviktskoncentrationen (”steady state”). Detta g ä ller endast vid f ö rsta ordningens kinetik.

Plasmakoncentration vid upprepade perorala administreringar respektive intravenös infusion

Det tar alltså c:a 4 t½ att uppnå ”steady state” vid konstant dosering/infusionshastighet och lika lång tid att göra sig av med allt läkemedel efter att tillförseln upphört

Clerance Definition= den mängd blod som per tidsenhet helt renas från läkemedel. Påverkas av: Fysiologiska förhållanden: graviditet, fetma, muskelmassa etc. Patofysiologiska förhållanden: hjärtsvikt, nedsatt njurfunktion, lever ciros etc.