Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik

En presentation över ämnet: "Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik"— Presentationens avskrift:

1 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik
G Tobin 2013

2 KORTIKOSTEROIDER 21-kolsteroid-hormon från kolesterol
produceras i binjuren Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar KORTIKOSTEROIDER O C = O HO OH CH2OH

3 Kortikosteroider används för:
antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid astma infl tarmsjukdomar allergisk rhinitis eksem allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner rheumatoid arthrit organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s disease Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

4 ACTH Symp stim Ang II [K+] Adrenalin Kortisol Aldosteron

5 Mineralkortikoider Glukokortikoider Androgener Adrenalin

6

7 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

8 Regleringen av glukokortikoider (kortisol)

9

10 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

11 Kortikosteroidderivat
Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

12 Verkningsmekanism av kortokosteroider
Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

13 Effekter av glukokortikoider
Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv

14 Inflammation Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik reaktion på visst stimuli (agens)

15 Icke-adapterande reaktion
Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Antigen presenting cell Glukokortikosteroider TNFalfa NF-KB IL-1 NF-KB + IkB Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl IkB Toll receptor

16 Möjlig hämning av inflammationsvägar
Kortikosteroider verkar genom en mängd olika mekanismer : Minskar cytokinproduktion Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Minskar histaminfrisättning

17 Adapterande immunoreaktion
B-lymfocyt Th2 Antigen presenting cell ab Glukokortikosteroider IL-4 IL-2 ThP antigen IL-2 Sensitiserad T-lymfocyt Th1 Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler

18 Cytotoxiska och antiproliferativa lm
Glukokortikoider: Inhibition av transkriptionen av cytokiner T ex Il-1 och Il-2 Muromonab-CD3 CD-3 antikropp på T-lymfocyter Ciklosporin A: T ex Il-2 Cytotoxiska och antiproliferativa lm

19 Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt
Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

20 Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes
Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

21 Cushing patient Addison patient

22 Farmakokinetik Oralt, IV eller IM
Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h

23 Relativa biologiska effekter
Preparat Antiinfl. effekt Mineralk. effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration Hydrokortison (kortisol) 1 ja 20 mg Kortverkande (8-12 h) Kortisonacetat 0.8 25 mg Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär (12-36 h) Betametason 25 0.6 mg Långverkande (36-72 h) Dexametason 0.75 mg Metylprednisolon 5 4 mg

24 Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt endogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen Nedtrappning vid utsättande

25 Varannandagsterapi

26 Cytotoxiska lm Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA 1.    Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt     Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt).   Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Teratogent – utsätts innan graviditet!

27 Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar!
Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression.

28 Ciklosporin Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel.  Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation.

29 TNF hämmare: 1.    Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkad till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka på membranbundna TNF-receptorer. 2.    Infliximab – Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar.  3.    Adalimumab – Human monoklonal antikropp mot TNF

30 IL-1-receptorantagonist: Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.