Circadianska rytmer och sömn

En presentation över ämnet: "Circadianska rytmer och sömn"— Presentationens avskrift:

1 Circadianska rytmer och sömn
Apotekarprogrammet HT2016 Henrik Seth, Ass Professor Neurovetenskap och fysiologi

2 De flesta djur uppvisar ett eller flera cykliska (återkommande) beteenden
Circannuella rytmer Hibernerning Reproduktion Påverkan på den circadianska melatonin sekretionen Circadianska rytmer Hormonsekretion Metabolism Kroppstemperatur Vaken/sömncykeln

3 Circadianska rytmer

4 Centralklockan i nucl. suprachiasmaticus (SCN)
No SCN!

5 Den molekylära klockan är baserad på fördröjd negativ återkoppling
Glutamat medierad aktivering av CREB via NMDA och ökade nivåer av calcium

6 Komplex interaktion bland clockgener och dess transkriptionsfaktorer

7 Klockan drar sig om den inte justeras

8 Det ”tredje” ögat – Melanopsin receptor

9 SCN-cellerna signalerar rytm både elektriskt och humoralt
Högre frekvens av aktionspotentialer på dagen Mängden spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) är dubbelt så hög på dagen Reverseringspotentialen för GABAA är mer depolariserad på dagen Humorala faktorer: Glucocorticoider αTGF (Transforming growth factor) Prokineticin 2 Melatonin SCN→ pregl symp.→ggl cervicale sup→corpus pineale -max syntes på natten

10 Melatonin Utsöndras av talgkottkörteln (pineal gland) under mörker
Exogent Melatonin inducerar sömn i människan

11 “Sleep is the readily reversible state of reduced responsiveness to and interaction with the environment”

12 Varför sover vi?

13 Alla behöver sömn Flugor behöver det Fåglar behöver det
Fiskar behöver det Katter behöver det Vi behöver det

14 Touch a Truck

15 Fatal familial Insomnia
Autosomal dominant sjukdom men progressivt försämrad sömn Genomgår fyra stadier under ett antal månader innan patienten avlider Gnagare betydligt känsligare!

16 Sömnlängd Ungefär 60% av befolkningen faller inom en sömnlängd på 6,5-8,5tim 40% faller utanför detta! – variation i “Clockgenerna” Det viktiga är att man känner sig utvilad!

17 Mäta sömn - EEG Electroencefalogram Extracranial – Intracranial –
non-invasive Intracranial – invasive ”Multiarray local field potentials” – experimentell!

18 Rytmgenerator i Thalamus
Interaction mellan thalamocorticala (glutamat) och thalamoreticulära neuron (GABA) Moduleras av Acetylcholine, Noradrenalin, 5-HT, Adenosin

19 Pågående forskning

20 Effekter av modulatoriska transmittorer på thalamusceller

21 NREM (SWS) och REM NA, 5-HT, Histamin Höga Låg Mycket låga Ach Hög
Orexin Energikonsumtion Lite lägre Hobson (2005) Nature 437:1254

22 Sömncykel

23 Förhållandet mellan SWS (NREM) och REM förändras med åldern

24 Interaktion mellan circadianska och homeostatiska komponenter
Process C Bestämmer när sömnen skall infalla utifrån circadianska processer kontrollerade av SCN tex “Clockgenerna” Sociala signaler Process S Homeostatiskt driven med ett ökat behov av sömn efter förlängd vakenhet – Adenosine?

25 Baron Constantin von Economo
Studerade patienter med en virus infektion som han kom att kalla encephalacitis lethargica Patienterna drabbades av abnormala sömnmönster Post mortem studier gav Economo en föraning om vad som var fel…

26 Vakenhet förmedlas via de modulatoriska transmittorsystemen
LC –Locus Coeruleus BF – Basal forebrain LH – Lateral Hypothalamus VLPO – VenteroLateralPreOptic TMN - TuberoMammillary Nucl LDT/PPT – LateroDorsal- and PeduncoPontine Tegmental nucl Saper et al (2005) Nature 437:1257

27 De modulatoriska transmittorsystemen hämmas av GABA/Galanin från celler i VLPO i hypothalamus
Saper et al (2005) Nature 437:1257

28 Orexin-innehållande celler i lat hypothalamus aktiverar de modulatoriska transmittorsystemen och stabiliserar switchen mellan sömn/vakenhet Saper et al (2001) TINS 24:726

29 Extra bild som förklarar Orexins stabiliserande effekt
a) LC,TMN samt Raphe inhiberar VLPO samt aktiveras av Orexin (ORX). Detta leder till vakenhet. ORX kan även inhibera VLPO (oklart).  Vakenhet b) VLPO börjar inhibera LC, TMN och Raphe. Sedermera inhiberar VLPO ORX som minskar sin stimulering av LC, TMN samt Raphe. Inhibitionen från ORX på VLPO minskar även denna (oklart).  Sömn Aktiviteten hos främst VLPO men även LC, TMN och Raphe styrs till viss del av SCN via DMH (dorsomediala hypothamalus). Saper et al (2005) Nature 437:1257

30 Adenosine inducerar sömn

31 Lokal mikrosömn ”…in animals kept awake beyond their normal sleep time, populations of neurons in different cortical areas can suddenlty go ”offline” in what resembles the off times during NREM” Vyazovskiy et al (2011) NATURE

32 Varför sover vi? Adaptivt Restorativt Energimetabolism Immunförsvaret
Neuronal plasticitet och inlärning

33 Senaste forskningen

34 Metabolism Ghrelin Leptin? ANS Melatonin? Glucocorticoids
Födosök och upptag – energi metabolism - Lipidmetabolism Insulin resistans -> ”Metabolic syndrome”

35 Immunförsvaret Inflammation påverkar sömnmängd och kvalitet och sömnrestriktion ökar dödligheten till följd av blodförgiftning (sepsis) - Reciprokt Flera faktorer såsom leukocytmängd eller cytokininuttrycket påverkas av sömn och då “Clockgen” uttrycket Potentiellt via en rubbad HPA-axel – Stress Melatonin

36 Synaptisk plasticitet och inlärning

37 Tidigare upplevelser återuppspelas under sömnen

38 Kontextbaserad inlärning

39 Re: Two stage model of memory
Neocortex Hippocampus

40 Två mekanismer (hypoteser) för minnesbildning/konsolidering under sömn
1, ”Synaptic homeostatsis” 2, ”Active system consolidation”

41 Nedreglering - Synaptisk homeostas
Tononi and Cirelli (2013) Scientific American, Margret et al (2011) Nat neurosci

42 Konsolidering

43 Att SWS och REM sker i en följd är viktigt

44 Rekommenderad läsning
Generell översikt The circadian control of sleep – S.P. Fisher, R.G. Foster and Stuart N. Pierson (2013) Clock genes and sleep – D. Landgraf, A Shostak och H. Oster (2012) Sleep and Arousal: Thalamocortical mechanisms – D.A. McCormick och T. Bal (1997) Sömn och minne The memory function of sleep – S. Diekelmann och J. Born (2010) Hippocampal sleep feature: relations to human memory function – M. Ferrara, F. Moroni, L. de Gennaro och L. Nobili (2012) Sleep and waking modulate spine turnover in the adolescent mouse cortex – S. Maret, U. Faraguna, A. B. Nelson, C. Cirelli och G. Tononi (2011) Sömn och metabolism Circadian Clocks and Metabolism – B. Marcheva, K.M. Ramsey, C.B. Peek, A. Affinati, E. Maury och J. Bass (2013)