Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Rekommendationer från workshop jan 2005 Läkemedelsverket i samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika).

Definitioner Jästsvamp = encelliga svamporganismer. Förökning via knoppning. Ex. candidaarter, (kryptokocker ”jästliknande”). Mögelsvamp (trådsvamp) = grenade hyfer Förökning via sporer. Ex. aspergillusarter, zygomyceter. Dimorfa svampar = mögelform i naturen (25 C), patogen jästsvamp i värdorganism (37 C). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Epidemiologi Ökad incidens invasiva svampinfektioner. Majoriteten svampisolat utgörs av: Candida Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii) Aspergillus Vanligaste jästsvamparna i blododling i Skandinavien: Candida albicans (ca 70%) Candida glabrata (ca 15 %) Relativ ökning av candidaarter med naturligt nedsatt känslighet för flukonazol, särskilt C. glabrata. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Epidemiologi (forts.) Candidainfektioner är endogena. Vanligen ursprung i gastrointestinalkanalen. Kroppsfrämmande material kan koloniseras – risk för kateterinfektion. Pneumocystis jiroveci ses uteslutande som opportunist-infektion hos immundefekta patienter. Aspergillus, Zygomycetes och Cryptococcus spp. är exogena patogener. Kan ge svåra infektioner, fr. a. hos immunsupprimerade. Dimorfa mykoser, t.ex. histoplasmos, coccidioidomykos, blastomykos, förekommer som importsmitta fr. a. från Nord- och Sydamerika samt Sydostasien. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Epidemiologi (forts.) – Viktiga riskfaktorer Relativ betydelse av kända riskfaktorer varierar mellan olika svamparter i olika patientgrupper Kolonisering med jäst- eller mögelsvamp föregår i de flesta fall en invasiv infektion  additiv riskfaktor Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Epidemiologi – Viktiga riskfaktorer (forts.) Riskfaktorer Svamp Forts. nästa bild. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Epidemiologi – Viktiga riskfaktorer (forts.) Riskfaktorer Svamp Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Mikrobiologisk diagnostik Identifiering på artnivå är väsentlig, pga. varierande känslighet för olika antimykotika. Metoder Odling, i första hand Direktmikroskopi Histopatologiska metoder Antigen/cellväggskomponenter el. metaboliter Molekylärbiologiska tester (PCR, sekvensering) Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Mikrobiologisk diagnostik (forts.) Testmetoder och svamp de kan påvisa Antigentest – Aspergillus, Cryptococcus neoformans. Antikroppstest – Aspergillus. Kombinerade antikropp-antigentester – Candida. D/L-arabinitolkvot – Candida. B-1,3-D-glucan (cellväggskomponent) – Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon, Acremonium m.fl. – skiljer dock ej mellan de olika svamparna. Molekylärbiologiska metoder – under utvärdering. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos Invasiv candidos – definitioner A) Lokala infektioner - Ex. bukhåla, pleura, urinvägar, skelett B) Hematogent disseminerade infektioner - Candidemi - Akut disseminerad candidos (ADC) - Kronisk disseminerad candidos (CDC) Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Candida (fr.a. C. albicans) – naturligt på slemhinnor. Orofaryngeal och esofageal candidos – vanligen ej invasiv. Candida kan passera tarmepitel särskilt vid skadad slemhinna och vid tarmperforation. GI-kanal oftast ingångsport vid disseminerad candidainfektion hos immundefekta patienter. Nedre urinvägarna är sällan ingångsport för invasiv candidos. Kolonisering kan dock förekomma, främst i samband med KAD. Positiv odling vid blåspunktion hos nyfödda anses bero på hematogent spridd infektion – indikerar invasiv candidos. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Akut disseminerad candidos (ADC) Vanligen ospecifika symtom: antibiotikarefraktär feber ev. svår sepsis, ev. med chock Flera organ kan drabbas, t.ex.: ögon (endoftalmit/chorioretinit) hud njurar lungor hjärta (endokardit) skelett CNS Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Akut disseminerad candidos (ADC), forts. Diagnostik upprepade blododlingar ultraljud CT (computed tomography) MR (magnetic resonance imaging tomography) biopsi ögonundersökning Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Akut disseminerad candidos (ADC), forts. Sensitivitet vid blododling är låg, men förbättras m.h.a. särskilda odlingsmedier och/eller större provtagningsvolymer. Vid organaffektion är ultraljud, CT och MR vanligen negativa i tidigt skede. Biopsier från hudlesioner eller organbiopsier med specifik histologisk och/eller immunhistologisk detektion kan ev. verifiera diagnosen. Endoftalmit/chorioretinit – ledtråd hos icke-neutropena patienter. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Kronisk disseminerad candidos (CDC) Abscesser i lever och mjälte. Kan även drabba t.ex. njurar, lungor. Låggradig feber. Sjukdomskänsla. Buksmärtor. Stegring av alkaliska fosfataser i serum. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Kronisk disseminerad candidos (CDC), forts. Diagnostik Ultraljud, CT, MR – för påvisande av abscesser. Odlingar från blod och biopsier – oftast negativ. Direktmikroskopi och/eller PAD på vävnadspreparat. PCR på abscess/biopsimaterial. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Candidos (forts.) Kronisk disseminerad candidos (CDC), forts. Diagnostik, forts. Antikroppstest – litet värde vid ADC och CDC. Antigentester, PCR – under utveckling och utvärdering. Test för D/L-arabinitol i urin – otillräckligt utvärderat. Kolonisationsodlingar – i vissa riskgrupper (bedöma risk + hitta ev. resistenta stammar). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Aspergillos Invasiv aspergillos – definitioner A) Akut invasiv aspergillos - Invasiv pulmonell aspergillos - Sinuit - Tracheobronkit Disseminerad aspergillos B) Subakut / kronisk aspergillos - Vanligen pulmonell infektion Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Akut invasiv aspergillos Lokalisation: Lungor, sinus eller tracheobronkialträd. Dissemination till andra organ. Hjärnabscess, ev. med relativt akuta CNS-symtom, kan förekomma. Tracheobronkit med ulcerationer och pseudomembranbildning förekommer hos lungtransplanterade. Tromboser i infekterad vävnad viktig patofysiologisk komponent. Ospecifik klinik vid lunginfektioner Antibiotikarefraktär feber, ibland som enda symtom. Övrigt: hosta, hemoptys, andningskorrelerade bröstsmärtor m.m. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Konventionell lungröntgen – ofta negativ i tidigt skede  CT eller HRCT (high resolution computed tomography) bör utföras vid klinisk misstanke. ”Halo”-tecken – endast tidigt. ”Air crescent sign” – senare. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Diagnostik, forts. Aspergillus isoleras sällan från blod, urin eller liquor. Odling: positiv odling från BAL kan i förening med misstänkta lungförändringar stödja diagnosen. kan vara uttryck för såväl invasiv infektion som kolonisation  fyndet måste ställas i relation till övrig klinik. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Aspergillos (forts.) Diagnostik, forts. Histopatologi: Negativ odling vanligt förekommande  riktad biopsi med histopatologi krävs ofta. Möjliggör differentialdiagnostik mot andra mögelsvampar med bl. a. immunhistokemiska metoder. Antigentest (galactomannan) har visst värde. PCR-metoder är under utvärdering. Antikroppar: kan vara av värde vid subakut/kronisk aspergillusinfektion hos icke-neutropena patienter. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Infektion med Pneumocystis jiroveci Pneumoni (PCP). Hiv-patienter med immundefekt Långsam symtomutveckling med tilltagande torrhosta, låggradig feber, gradvis ökande dyspné. Andra immundefekta patienter Mer akut insjuknande med snabbt progredierande symtombild. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Infektion med Pneumocystis jiroveci (forts.) Lungröntgen ev. negativ i tidigt skede – HR-CT av värde. Immunofluorescens på BAL eller inducerat sputum kan konfirmera diagnos, fr.a. hos hiv-patienter. PCR-diagnostik Tolkning av positiva resultat vansklig (asymtomatisk kolonisation vanlig). Negativt PCR-svar på BAL – högt negativt prediktivt värde. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik - Kryptokockos Ingångsport = lungorna. Nedsatt infektionsförsvar  lungsymtom. Spridning vanligt, främst till CNS  subakut meningit med feber, långvarig huvudvärk, tecken till stegrat intrakraniellt tryck, personlighetsförändring. Även andra organ kan drabbas: skelett, hud, urogenitalorgan m.fl. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Kryptokockos (forts.) Direktmikroskopi. Odling (likvor, blod). Antigenpåvisning i likvor. Mycket känslig och specifik metod. Kan även användas på serum, men specificiteten är då lägre. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Sällan förekommande svampinfektioner Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium spp.  aspergillosliknande invasiv sjukdom. Riskfaktorer huvudsakligen desamma som för Aspergillus spp. Saccharomyces  candidos-liknande infektioner. Malassezia  kateterrelaterade infektioner hos små barn. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar) Kan drabba individer med normalt infektionsförsvar. Efter genomgången infektion kan risk för reaktivering finnas vid försämrat infektionsförsvar. Smitta via mögelsporer i naturen. Omvandling i lunga  patogen jästsvamp. Långdragna symtom med hosta, feber och lunginfiltrat  Efterfråga utlandsvistelse! Vanligast är histoplasmos. Diagnos ställs med blododling, sputumodling och ev. körtelbiopsi. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Klinik och diagnostik – Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar) (forts.) Coccidioidomykos Sputumodling och ev. biopsi rekommenderas. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Penicilliosis marneffei Främst hos immunsupprimerade (vanligast hiv-patienter). Blododlingar, luftvägsprov, lymfkörtelbiopsier ofta positiva. Serologisk diagnostik finns, men utförs inte i Sverige. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt Tabell 1: Verkningsmekanismer för svampmedel mot invasiva infektioner Klass/Läkemedel Verkningsmekanism Påverkan på svampens cellmembran Polyener Amfotericin B (Fungizone®) Lipidformuleringar av amfotericin B (AmBisome®, Abelcet®) Interaktion med ergosterolsyntesen, bildande av vattenkanaler/porer, ökad membranpermeabilitet, celldöd Triazoler Flukonazol (Diflucan®, Fluconazol + företagsnamn) Itrakonazol (Sporanox®) Vorikonazol (Vfend®) Posakonazol (Noxafil®) Interaktion med cytokrom P450; hämning av 14-demetylering av lanosterol, vilket leder till brist på ergosterol och ansamling av aberranta toxiska steroler i cellmembranet. Påverkan på svampens cellvägg Echinocandiner Caspofungin (Candidas®) Hämning av syntesen av -1,3-D-glukan, vilket leder till brist på cellväggsglukan innebärande osmotisk instabilitet, lys och celldöd Inverkan på svampens RNA-syntes Nukleosidanalog 5-Flucytosin (5-FC) (Ancotil®) Intracellulär konversion till 5-fluorouracil; interferens med RNA-syntes/funktion

Farmakologisk översikt – Triazoler Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol. Fungistatisk effekt genom hämning av olika cytokrom P450-isoenzym. Graden av hämning varierar mellan triazolerna. Cytokrom P450 betydelsefullt för metabolismen av många läkemedel  interaktionsrisk! Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Flukonazol Förhållandevis smalt antimykotiskt spektrum. Effekt mot C. albicans, andra candidaarter (ej C. krusei, C. norvegensis, C. inconspicua) och cryptococcusarter. Nedsatt känslighet/resistens hos vissa non-albicans candidaarter (ex. C. glabrata). Ingen effekt mot mögelsvampar såsom Aspergillus spp. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Flukonazol, forts. Hög biotillgänglighet efter oral tillförsel. Kan även ges intravenöst. Utsöndras huvudsakligen oförändrat via njurarna. Halveringstid: ca 30 timmar. Förlängd halveringstid vid njurinsufficiens  dosminskning vid kreatininclearance < 50 ml/min. Lång halveringstid  dubbel startdos för att förkorta tiden till ”steady state”. Tolereras i regel väl, men leverpåverkan kan förekomma. Ev. kontroll av koncentration i serum vid dialysbehandling. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Itrakonazol Bredare antimykotiskt spektrum än flukonazol. Effekt mot candidaarter och vissa mögelsvampar, inkl. Aspergillus spp. Ingen effekt mot Zygomycetes. Nedsatt känslighet hos vissa non-albicans candidaarter (ex. C. glabrata). Flukonazol-resistenta candidaarter i allmänhet inte känsliga. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Itrakonazol, forts. Kapslar: stor inter- och intraindividuell variabilitet i biotillgänglighet. Oral lösning: förbättrad biotillgänglighet  rekommenderas i första hand. Intravenös beredning ej godkänd i Sverige. Halveringstid: 24-36 timmar. Leverpåverkan kan förekomma. Hjärtsvikt har rapporterats. Vid behandling av allvarliga infektioner bör serumkonc. kontrolleras, p.g.a. den variabla biotillgängligheten. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol Bredare spektrum än tidigare azoler: Flertalet candidaarter, inkl. flukonazol-resistenta stammar. Kliniska isolat med nedsatt känslighet har identifierats. Korsresistens mellan triazolerna förekommer. Mögelsvampar såsom aspergillus-, scedosporium- och fusariumarter. In vitro-aktivitet mot vissa endemiska mykoser. Ingen effekt mot Zygomycetes. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol, forts. Läkemedelsformer: tabletter, oral suspension, infusionslösning. Vuxna: Laddningsdos första dygnet. Barn 2 - <12 år: Nyligen godkänd dosering. Ingen laddningsdos första dygnet. Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min)  ackumulering av vehikeln i infusionslösningen  peroral behandling rekommenderas. Nedsatt leverfunktion  ev. dosjustering. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol, forts. Absorberas snabbt och nästan fullständigt. God penetration till CNS (djurstudier). Eliminering via levern. Terminal halveringstid dosberoende: ca 6 timmar vid 200 mg. Fyra ggr. högre exponering hos långsamma metaboliserare (CYP2C19, prevalens 3-5%). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Vorikonazol, forts. Mer biverkningar än med flukonazol: Synstörningar - dimsyn, förändrat färgseende, fotofobi Leverfunktionspåverkan Hudreaktioner inkl. fototoxicitet. Yrsel, hallucinationer, psykiska reaktioner och påverkan på blodbilden, kan förekomma. Koncentrationsbestämning – intressant främst vid interaktionsfrågeställningar och nedsatt leverfunktion. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Posakonazol Indikationer Invasiv aspergillos hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot amfotericin B elelr itrakonazol. Fusarios hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot amfotericin B. Kromoblastomykos och mycetom hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot itrakonazol. Coccidioidomykos hos patienter med terapiresistens eller intolerans mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Posakonazol, forts. Endast oral suspension (40 mg/ml). Absorption ökar med föda. Dosering: 400 mg (10 ml) 2 ggr dagligen, med föda/nutritionstillskott. Vid lågt eller försvårat födointag 200 mg (5 ml) 4 ggr dagligen. Metaboliseras via levern. Nedsatt leverfunktion  försiktighet! Nedsatt njurfunktion  ingen dosjustering. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Triazoler (forts.) Posakonazol, forts. Hämmar CYP3A4 och P-gp  interaktionsrisk! Begränsad säkerhetsdatabas GI-biverkningar, huvudvärk, synstörningar (6%). QTc/QT-förlängning rapporterat. Leverfunktionspåverkan  patienter m. förhöjda levervärden bör följas noggrant. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Echinocandiner Caspofungin Verkningsmekanism: Hämning av cellväggssyntes. Ingen korsresistens med triazoler pga. skilda verkningsmekanismer. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Echinocandiner (forts.) Caspofungin Fungistatisk effekt mot: Aspergillus spp vissa dimorfa mögelsvampar Fungicid effekt mot: C. albicans andra candidaarter inkluderande azol-resistenta isolat Ingen effekt mot kryptokocker, Fusarium, Scedosporium och Zygomycetes spp. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Echinocandiner (forts.) Caspofungin, forts. Endast intravenös formulering. Doseras med laddningsdos. Måttligt nedsatt leverfunktion  reducerad dos. Eliminering via kemisk degradering. Terminal halveringstid: ca 45 timmar. Endast liten del utsöndras oförändrat i urinen. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Echinocandiner (forts.) Caspofungin, forts. Låg risk för interaktion med andra läkemedel. Interaktion vid kombination med: Ciklosporin  leverenzymstegringar Takrolimus  takrolimuskonc. ↓ Inducerare av transportproteiner t.ex. rifampicin, fentyoin, efavirenz  caspofunginkonc. ↓ (doshöjning bör övervägas). Säkerhetsprofilen verkar fördelaktig, men klinisk erfarenhet begränsad. Histaminmedierade symtom kan förekomma, inklusive anafylaxi. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Polyener Amfotericin B Brett antimykotiskt spektrum. Fungicid effekt mot de flesta patogena jäst- och mögelsvampar av kliniskt intresse: Candida Cryptococcus neoformans Aspergillus (de vanligaste). Mindre känsliga: vissa non-albicans candidaarter, såsom C. lusitaniae. Primärt resistenta: Aspergillus terreus, scedosporium- och fusariumarter. Resistensutveckling under terapi är ytterst sällsynt. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Amfotericin B, forts. God vävnadsdistribution. Dålig penetration till CNS. Halveringstiden i plasma: 15 dagar i eliminationsfasen. Metaboliseras sannolikt inte  vävnadskonc. kvarstår i veckor. Endast mindre del elimineras via njurarna (2-5%). Få farmakokinetiska interaktioner. Koncentrationsbestämning i serum görs ej i klinisk praxis. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Amfotericin B, forts. Biverkningar vanliga. Infusionsrelaterat: feber, muskel- och ledvärk, illamående, huvudvärk. Dosrelaterade toxiska effekter på njurarna vanliga: minskad glomerulär filtration kreatininstegring hypokalemi Extra tillförsel av kalium (ofta höga doser), natrium och magnesium ofta nödvändig. Njurtox. i regel reversibel, men totaldoser ≥ 5 g medför påtaglig risk för permanenta njurskador. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Amfotericin B, forts. Behandling inleds vanligen med testdos: 1-5 mg under 20-30 min. Därefter ges, efter eventuell premedicinering, resterande dos upp till 0,5 mg/kg, vanligen under 1-2 timmar. Fulldos 0,6-1,0 mg/kg bör helst nås inom 1-2 dygn. Infusionsrelaterade biverkningar reduceras med ökat antal doser och symtomatisk behandling. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Lipidberedningar av amfotericin B AmBisome® = amfotericin B inkapslat i liposomer. Abelcet® = amfotericin B i komplex med fosfolipider. Godkända för behandling av invasiva svampinfektioner vid refraktär infektion. vid intolerans av konventionellt amfotericin B. där kontraindikationer bedöms föreligga pga. nedsatt njurfunktion eller samtidig administrering av andra njurtoxiska läkemedel. AmBisome även godkänt för empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Polyener (forts.) Lipidberedningar av amfotericin B, forts. Farmakokinetiska skillnader mellan preparaten. Lägre toxicitet än konventionellt amfotericin B, men biverkningarna fortfarande dosberoende. Infusionsrelaterade biverkningar är färre och mindre uttalade med AmBisome än Abelcet. Nackdel - högt pris. I Sverige finns störst klinisk erfarenhet med AmBisome. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Nukleosidanaloger Flucytosin (5-FC) Används sällan. Kan vara komplement till amfotericin B vid mycket svåra invasiva candidainfektioner. Risk för resistensutveckling  ges enbart i kombination med andra svampmedel. Fungicid effekt, men begränsat antimykotiskt spektrum: huvudsakligen jästsvampar inkl. Cryptococcus neoformans. Mycket god absorption från tarmen. God penetration till CNS. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Nukleosidanaloger Flucytosin, forts. Elimineras genom njurarna utan föregående metabolisering. Halveringstid: ca 3 timmar. Förlängs vid nedsatt njurfunktion. Serumkoncentration måste kontrolleras under behandling. Terapeutiskt intervall: vanligen 25-75 mg/L Benmärgstoxiskt vid koncentrationer > 100 mg/L. Endast i.v.- beredning registrerad i Sverige. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Kombinationsbehandling Kombinationsbehandling av flucytosin och amfotericin B – dokumenterad effekt på kryptokockmeningit. Annan kombinationsbehandling av preparat med olika verkningsmekanismer prövas i ökande utsträckning hos svårt sjuka patienter med terapisvikt, men evidens från kontrollerade kliniska studier saknas. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Doseringsrekommendationer Tabell 2. Dosering av antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos vuxna patienter Läkemedel Laddnings-dos Daglig underhållsdos Observanda/varningar (se SPC/FASS) Flukonazol Intravenös beredning/kapslar 800 mg x 1 dag 1 400 mg x 1 Beakta läkemedelsinteraktioner! Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Itrakonazol Kapsel/oral lösning 200 mg x 3 - 4 i 4 dagar 200 mg x 2 Ev. dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Pga. variabel biotillgänglighet bör serum-koncentrationer bestämmas vid invasiva infektioner. Vorikonazol Intravenös beredning Tabletter/oral suspension Kroppsvikt >40 kg Kroppsvikt <40kg 6mg/kg x 2 dag 1 400 mg x 2 dag 1 200 mg x 2 dag 1 4 mg/kg x 2 100 mg x 2 IV-beredning bör ej användas vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearence <50 ml/min). Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion Vid otillräcklig behandlingseffekt kan underhållsdosen ökas, se SPC/FASS Caspofungin 70 mg x 1 dag 1 50 mg x 1 Ökad daglig dos (70 mg) till patient > 80 kg och vid samtidig behandling med vissa interagerande läkemedel. Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt leverfunktion. Interaktion med takrolimus. Forts. nästa sida

Farmakologisk översikt – Doseringsrekommendationer Forts. Tabell 2. Läkemedel Laddningsdos Daglig under-hållsdos Observanda/varningar (se SPC/FASS) Flucytosin Intravenös beredning Ingen laddningsdos 100-200 mg/kg (uppdelat på 4 doser) Koncentrationsbestämningar bör göras regelbundet (terapeutiskt intervall 25-75 mg/l) Dosjustering vid nedsatt njurfunktion Amfotericin B Testdos 1-5 mg följt av dosökning till fulldos inom 1-2 dagar 0,6-1 mg/kg x1 Infusionsrelaterade biverkningar Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med andra nefrotoxiska läkemedel Regelbunden kontroll av serum-kreatinin och elektrolyter AmBisome® 3-5 mg/kg x1 Mindre infusionsrelaterade biverkningar och lägre njurtoxicitet än amfotericin B. Vid invasiv aspergillos rekommenderas 5 mg/kg. Abelcet® 5 mg/kg x 1 Lägre njurtoxicitet än amfotericin B Dosen måste ofta anpassas individuellt. Doseringstabellen (Tabell 2) ska ses som en riktlinje och gäller enbart för invasiva svampinfektioner. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt Antimykotiska medel utvärderade hos barn – sammanfattning Tabell 3 Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn Flukonazol Godkänt för behandling av barn i alla åldrar. Itrakonazol Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad. Vorikonazol Godkänt för behandling av barn i åldern 2 till <12 år. Utvärdering saknas för barn yngre än 2 år. Amfotericin B Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. AmBisome och Abelcet Utvärdering saknas för barn <12 år, men klinisk erfarenhet och publicerade data finns. Caspofungin Flucytosin Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Resistensförhållanden Resistensbestämning av jäst- och mögelsvamp Standardiserade metoder finns. Förutsägbar känslighet, se Tabell 4. Viktigt för: identifiering av resistenta stammar. påvisning av resistensutveckling under behandling. epidemiologisk övervakning. Rekommenderas på: isolat från sterila lokaler. isolat från allvarligt sjuka patienter. Mögelsvamp: fastställda brytpunkter för antimykotikum saknas  svårare tolkning av resistensbestämning. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Farmakologisk översikt – Resistensförhållanden (forts.) Tabell 4. Sannolik in vitro känslighet för olika antimykotika* Art Amfotericin B Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Caspofungin C. albicans S C. glabrata I/R C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei R C. neoformans S/I C. lusitaniae A. fumigatus A. flavus A. terreus Rhizopus spp. Mucor spp. * Fastställda brytpunkter finns endast för candidaarter för flukonazol och itrakonazol. För amfotericin B, vorikonazol och caspofungin har arter med MIC ≤1 mg/L ansetts som känsliga. In vitro känslighet anges som S, I och R där S = sannolikt känslig, R = resistent, I = förhöjt MIC-värde. Vid intermediär (I) känslighet bör dosen höjas om läkemedlet bedöms vara indicerat alt. annat läkemedel väljas.

Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi Profylax Risk för invasiv candidainfektion ökar med antalet riskfaktorer. Flukonazolprofylax till högriskpatienter utan pågående infektionssymtom kan minska frekvensen av invasiv svampsjukdom, t.ex. vid återkommande episoder av tarmläckage. Oral lokalbehandling med nystatin minskar inte risken för invasiv svampsjukdom. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.) Behandling Säkerställd invasiv jästsvampinfektion Fynd som indikerar invasiv infektion och alltid bör leda till behandling: - Växt av jästsvamp i blododling dragen från perifert kärl el. från CVK. - Växt av jästsvamp i normalt steril vätska; t ex likvor, led- el. pleuravätska. - Växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från ej dränerad abscess. - Växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit. - Påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.) Behandling, forts. Kliniska infektionssymtom utan säkerställd invasiv jästsvampinfektion Behandling bör övervägas vid: Växt av jästsvamp på CVK-spets. Växt av jästsvamp i peritonealvätska från patient med peritonit. Växt av jästsvamp från icke steril lokal vid misstänkt lokalt invasiv svampinfektion, t. ex. dränagevätska från en bukabscess. Antibiotikarefraktär feber/inflammation hos koloniserad patient* med multipla riskfaktorer** utan annan påtaglig inflammationsorsak. Positiv urinodling från patient utan KAD (tecken på disseminerad candidemi). * se nästa bild. ** se nästa bild. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.) Behandling, forts. Från föregående bild. * Kolonisering med svamp kan förekomma t.ex. i sår, faeces, urin, dränage och luftvägar. Risken för invasiv svampinfektion ökar med antalet koloniserade lokaler. ** Riskfaktorer: Föregående större kirurgi - särskilt bukkirurgi Nekrotiserande pankreatit Akut eller kronisk njursvikt Neutropeni Mer än en veckas vårdtid på intensivvårdsavdelning CVK (högre risk vid flerlumen CVK) Total parenteral nutrition och behandling med bredspektrumantibiotika Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Candidemi och ADC – förstahandsval Flukonazol Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.) Candidemi och ADC – förstahandsval Flukonazol C. albicans utan allvarlig septisk bild Liposomalt amfotericin B el. caspofungin C. albicans vid svår sepsis/septisk chock C. glabrata eller C. krusei Barn, inklusive nyfödda, kan behandlas med flukonazol, konventionellt amfotericin B eller liposomalt amfotericin B. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.) Candidemi och ADC, forts. Behandling bör inledas intravenöst. Uppföljning med blododlingar Behandling bör pågå minst 2 veckor efter första negativa odlingen. Negativt utfall av odling ses vanligen inom 2-5 dagar. Oftalmologisk undersökning för att utesluta endoftalmit/chorioretinit efter 2 veckor (tidigare vid snabb förbättring). Vid konstaterad endoftalmit/chorioretinit – antifungal behandling tills ögonförändringarna försvunnit eller stabiliserats. Vanligen 6-12 veckor. CVK bör avlägsnas – ny CVK i annat kärl, helst först efter något dygn. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Lokalt invasiv candidainfektion, t.ex. abscess, peritonit Profylax & behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi (forts.) Lokalt invasiv candidainfektion, t.ex. abscess, peritonit – förstahandsval Flukonazol Liposomalt amfotericin B Ev. förhöjda doseringar vid svåråtkomliga foci. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax Primärprofylax Profylax mot candidainfektioner Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation Profylax Primärprofylax Profylax mot candidainfektioner Flukonazol eller liposomalt amfotericin B vid förhöjd risk, såsom efter tunntarms- och pancreastransplantation. till barn med primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion. Flukonazol i tidigt efterförlopp till allogen stamcellstransplantation. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax mot aspergillusinfektioner Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation Primärprofylax, forts Profylax mot aspergillusinfektioner Inhalerat amfotericin B till lungtransplantationspatienter med påvisad slemhinnekolonisation. Itrakonazol till vissa patienter med kronisk granulomatös sjukdom (CGD). Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Vid hematologiska maligniteter Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Primärprofylax, forts. Profylax mot PCP Trimetoprim-sulfa i första hand (vid sulfaallergi pentamidininhalationer). Minst 6 månader. Efter organtransplantation Efter allogen stamcellstransplantation (SCT) Till högriskgrupper såsom vid autolog SCT och ALL Efter behandling med T-cellssupprimerande medel eller högdos steroider vid lymfoproliferativa sjukdomar Till barn med primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion. Vid hematologiska maligniteter Generell profylax rekommenderas ej. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Sekundärprofylax Före allogen stamcellstransplantation eller före ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet Om patienten tidigare haft aspergillos. Vorikonazol eller liposomalt amfotericin B möjliga alternativ. Barn med CGD Itrakonazol. Efter PCP infektion Under minst 6 månader, eller tills underliggande immundefekt restituerats i tillräcklig utsträckning. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Empirisk behandling = neutropena eller andra tungt immunosupprimerade patienter med långdragen feber som inte svarar på antibiotika ges behandling med antimykotika. Amfotericin B, liposomalt amfotericin B och caspofungin Jämförbar effekt. Olika biverknings- och interaktionsprofiler. Flukonazol – vid låg risk för aspergillusinfektion. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Preemptiv behandling = patienter som har positivt test behandlas utan kliniska symtom. Aspergillusantigentest mest använt. PCR och arabinitoltest har studerats. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Behandling av invasiv svampsjukdom Vid misstanke: Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Behandling av invasiv svampsjukdom Vid misstanke: Mikrobiologisk diagnos. Histopatologi för att differentiera mellan olika svampar. Bronkoskopi vid misstänkt lungaffektion. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Behandling av invasiv candidainfektion Alltid behandling! Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Behandling av invasiv candidainfektion Alltid behandling! Amfotericin B eller amfotericin B i lipidberedning. C. lusitaniae och C. guilliermondii kan vara resistenta. Alternativt: Flukonazol om flukonazolprofylax ej givits och nedsatt känslighet ej föreligger. Caspofungin. Vid candidemi – avlägsna central infart om möjligt. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Behandling av invasiv aspergillusinfektion Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Behandling av invasiv aspergillusinfektion Förstahandsmedel: vorikonazol. Beakta läkemedelsinteraktioner. Försiktighet vid i.v.-behandling vid nedsatt njurfunktion. Behandling vanligen under lång tid. Andrahandsmedel: liposomalt amfotericin B i hög dos, >5 mg/kg och caspofungin. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Behandling av infektioner orsakade av andra mögelsvampar än Aspergillus spp Svårbehandlat. Förstahandsmedel: Liposomalt amfotericin B i hög dos (ej effekt mot Scedosporium spp.) Vorikonazol kan prövas mot Fusarium spp och Scedosporium spp. Posakonazol förefaller ha effekt på zygomyceter. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Behandling av Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Behandling av Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) Förstahandsmedel: Trimetoprim-sulfa i hög dos Klindamycin – primaquin alternativ till trimetoprim-sulfa vid mild till måttligt svår PCP. Vid påverkad andningsfunktion – tillägg av prednisolon. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Behandling av kryptokockinfektioner Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Behandling av kryptokockinfektioner Amfotericin B + 5-flucytosin följt av flukonazol. 5-flucytosin är benmärgstoxiskt – koncentrationsbestämning! Kombinationsbehandling vid andra infektioner än kryptokockinfektioner rekommenderas ej. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005

Icke-medikamentell behandling av invasiv svampinfektion Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation (forts.) Icke-medikamentell behandling av invasiv svampinfektion Kirurgi bör övervägas vid solitärt aspergillom. sinusaspergillos. zygomykos. ej vid lungaspergillos Granulocyttransfusioner från G-CSF stimulerade givare kan ha gynnsam effekt hos patienter med långdragen neutropeni och svårbehandlade svampinfektioner. Behandl. & profylax av invasiva svampinf., Rek 2005